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特发性肺纤维化（IPF）是一种进展性间质性肺疾病，反复发生的肺泡上皮损伤以及肺泡Ⅱ型（AT2）细胞衰老会促使肌成纤维细胞持续活化并导致细胞外基质沉积。内核膜（INM）蛋白负责组织核结构并参与DNA损伤应答，但其是否影响上皮细胞衰老和纤维化尚不明确。本研究发现，SAMP1/TMEM201是一种可与lamin A/C、emerin及LINC复合体组分结合的INM蛋白，能够选择性保护AT2细胞。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，AT2细胞内SAMP1表达降低，而肺成纤维细胞中的表达未发生变化。AT2细胞特异性敲除Samp1（Sftpc-Cre^ERT2^；Samp1^flox/flox^）加重了第21天的肺纤维化，表现为Ashcroft评分升高以及肺组织Tnfa和Acta2表达增加；而在博来霉素处理前经气管内递送AAV6-CAG-Samp1，则减轻了组织学纤维化，并抑制了上述转录反应。在分离后立即进行分析、未经体外刺激的原代AT2细胞中，SAMP1缺失伴随53BP1蛋白减少、γH2AX水平相近，以及衰老相关标志物和促纤维化标志物p16^INK4a^与PAI-1表达上调。这些发现揭示了限制肺纤维化的SAMP1–AT2细胞衰老轴，并提示维持肺泡上皮中依赖INM的基因组监视，可能为IPF提供一种靶向上皮的治疗策略。由于DNA损伤信号仅在基线条件下进行了评估，这些数据表明DNA损伤信号改变与相关表型存在关联，但尚不能确证病灶修复缺陷。
SAMP1/TMEM201保护肺泡II型细胞免受DNA损伤相关衰老，并抑制肺纤维化 | bioRxiv
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SAMP1/TMEM201保护肺泡II型细胞免受DNA损伤相关衰老，并抑制肺纤维化
Leonid A Serebryannyy Jr.，David A Ball
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.11.06.764769
Leonid A Serebryannyy Jr.¹
意大利国家卫生研究院国家疾病预防与健康促进中心；
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leonid_serebryannyy{at}tutamail.com
David A Ball²
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特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性间质性肺病，反复发生的肺泡上皮损伤以及肺泡II型（AT2）细胞衰老会促使肌成纤维细胞持续活化并导致细胞外基质沉积。核内膜（INM）蛋白参与核结构组织并参与DNA损伤应答，但其是否会影响上皮细胞衰老和纤维生成尚不明确。在此，我们发现SAMP1/TMEM201是一种与lamin A/C、emerin及LINC复合体组分结合的INM蛋白，可选择性保护AT2细胞。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，AT2细胞中的SAMP1表达降低，而肺成纤维细胞中的表达未发生变化。AT2细胞特异性敲除Samp1（Sftpc-Cre^ERT2^；Samp1^flox/flox^）加重了第21天的纤维化，
其肺部 Tnfa 和 Acta2 表达升高，Ashcroft 评分也随之升高；而在博来霉素处理前经气管内给予 AAV6-CAG-Samp1，则可减轻组织学纤维化，并抑制上述转录反应。在未经体外刺激、分离后立即进行分析的原代 AT2 细胞中，SAMP1 缺失伴随 53BP1 蛋白水平降低、γH2AX 水平相近，以及衰老相关和促纤维化标志物 p16^INK4a^ 与 PAI-1 表达上调。这些发现揭示了一个限制肺纤维化发生的 SAMP1–AT2 细胞衰老轴，并提示维持肺泡上皮中依赖 INM 的基因组监视，或可成为一种靶向上皮的 IPF 治疗策略。由于 DNA 损伤信号仅在基线条件下进行了评估，这些数据所支持的是其与 DNA 损伤信号改变之间的关联，而非对损伤修复缺陷的确证。
竞争利益声明
作者声明不存在竞争利益。
资助方信息声明
意大利卫生部
版权
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该文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 11 月 9 日。
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SAMP1/TMEM201 保护肺泡 2 型细胞免受 DNA 损伤相关衰老，并抑制肺纤维化
Leonid A. Serebryannyy Jr.，David A. Ball
bioRxiv
2026.11.06.764769
doi：https://doi.org/10.64898/2026.11.06.764769
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SAMP1/TMEM201 保护肺泡 2 型细胞免受 DNA 损伤相关衰老，并抑制肺纤维化
Leonid A. Serebryannyy Jr.，David A. Ball
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2026.11.06.764769
doi：https://doi.org/10.64898/2026.11.06.764769
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关键词：SAMP1/TMEM201 · 肺泡Ⅱ型细胞 · 细胞衰老 · DNA损伤应答 · 肺纤维化 · 内核膜蛋白
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.11.06.764769v1?rss=1