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在人类神经元中，轴突和树突的发育能耗巨大，因此需要在线粒体于远端部位充分分布；而负责这一过程的机制仍知之甚少。本研究对患有多种神经发育异常（包括小头畸形和胼胝体变薄）的患者所携带的微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶 1（MAST1）罕见新生突变进行了表征。利用患者及未受影响父母来源的诱导多能干细胞分化形成的端脑类脑器官和皮质神经元，以及基因工程细胞系开展的实验表明，MAST1 突变与类脑器官生长缺陷和神经突受损相关。在机制层面，MAST1 突变会改变其与线粒体的相互作用，并影响线粒体运输和丰度，导致过度活跃的线粒体比例升高以及活性氧积累。在突变神经元中，外源表达野生型 MAST1 可以挽救神经突生长；长期给予肌酸或 N-乙酰-L-半胱氨酸治疗也能产生同样效果。本研究揭示 MAST1 是人类神经元线粒体特性的重要调节因子，并将与小头畸形相关的 MAST1 突变与神经元线粒体功能障碍、神经突受损及神经元丢失联系起来。
MAST1 是人脑组织中神经元特异性的线粒体运输与丰度调节因子 | bioRxiv
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MAST1 是人脑组织中神经元特异性的线粒体运输与丰度调节因子
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H M Arif Ullah，KANDY L. NAPAN，IVAN KHIMACH，MIGUEL A. CUEVAS，YONGSOO KIM，ERIN B. TAYLOR，MARIA A. SERRANO，ANTHONY S. RICCIARDULLI，SOPHIA ANDREADIS，ZHENNI JIN，NICOLE LOSURDO，ANDREW HARRAHILL，COLIN MAGUIRE，JEAN J. KIM，ALEKSANDAR BAJIC，WEI SHEN，RONG MAO，PINAR BAYRAK-TOYDEMIR，H. JOSEPH YOST，YOSHIHO IKEUCHI，JARED RUTTER，LORENZO D. BOTTO，JOHN C. CAREY，NICHOLE LINK，ALEX SHCHEGLOVITOV
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.11.04.764401
H M Arif Ullah
1
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KANDY L. NAPAN
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IVAN KHIMACH
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YONGSOO KIM
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MARIA A. SERRANO
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ANTHONY S.…
RICCIARDULLI
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SOPHIA ANDREADIS
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NICOLE LOSURDO
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ANDREW HARRAHILL
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JEAN J. KIM
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RONG MAO
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PINAR BAYRAK- TOYDEMIR
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H. JOSEPH YOST
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YOSHIHO IKEUCHI
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JARED RUTTER
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JOHN C. CAREY
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ALEX SHCHEGLOVITOV
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神经生物学、生物医学工程、精神病学系，犹他大学；细胞与转化研究核心设施，犹他临床与转化科学研究所，美国犹他州盐湖城，84112
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通讯作者：
alexsh{at}neuro.utah.edu
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在人类神经元中，轴突和树突的发育需要消耗大量能量，因此远端部位必须有充足的线粒体分布；然而，促成这一分布的机制仍大多未知。本研究对患者体内微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶 1（MAST1）的罕见新生突变进行了表征。这些患者存在多种神经发育异常，包括小头畸形和胼胝体变薄。研究使用患者及未受影响父母的诱导多能干细胞衍生端脑类器官和皮层神经元，并结合基因工程细胞系开展实验。结果表明，MAST1 突变与类器官生长缺陷及神经突发育受损相关。在机制层面，MAST1 突变会改变其与线粒体的相互作用，以及线粒体运输和】【。
线粒体丰度增加，超活跃线粒体的比例升高，并伴随活性氧积累。在突变神经元中外源表达野生型 MAST1 可恢复神经突生长，长期给予肌酸或 N-乙酰-L-半胱氨酸治疗也有同样效果。本研究确定 MAST1 是人类神经元线粒体特性的重要调节因子，并揭示与小头畸形相关的 MAST1 突变会导致神经元线粒体功能障碍、神经突受损及神经元丢失。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS），R01NS123849，R01NS149744
美国国立卫生研究院（NIH）基因组医学培训资助项目，T32HG008962
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 11 月 5 日。
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关键词：MAST1突变 · 线粒体运输 · 线粒体功能障碍 · 神经突生长 · 脑类器官 · 小头畸形
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.11.04.764401v1?rss=1