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α-突触核蛋白包涵体是帕金森病的典型病变，既被解释为具有保护作用的沉积物，也被视为毒性物种或降解失败的产物。每种解释都对包涵体的组成作出了不同预测，并将其中某些成分的富集与神经元功能障碍及最终退变联系起来。要区分这些解释，必须测量包涵体相对于形成它的细胞富集了哪些成分。在此，我们开发了聚集体深度视觉蛋白质组学（Aggregate Deep Visual Proteomics），利用超灵敏质谱，对激光显微切割获得的包涵体进行分析，并与同一细胞其余部分或匹配宿主进行比较。在 HEK293 细胞、iPSC 衍生的多巴胺能神经元以及患者尸检脑组织中，每个包涵体都选择性富集了其细胞蛋白质组中的一部分；这种富集与蛋白质丰度无关，且主要涉及膜蛋白，在神经元中则以突触前蛋白为主。包涵体会整体摄取蛋白质复合物：在 438 个复合物中，有 421 个复合物的亚基共同移动；在三种系统中，V 型 ATP 酶均为唯一共同富集的复合物。降解货物仍与负责转运它们的受体相伴，这与隔离作用和降解失败共同发生的情形一致。神经突起包涵体与胞体包涵体存在差异：前者富含 UBQLN2，后者则富含中间丝。在细胞系中，包涵体内磷酸化 α-突触核蛋白的水平是细胞其余部分的十倍，而这一增幅中约三分之一在包涵体尚不可见时便已出现。以宿主细胞为参照测定包涵体组成，可将其转化为反映形成过程的读数，并为候选标志物和治疗靶点的筛选提供依据。
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α-突触核蛋白包涵体是帕金森病的典型病变，既被解释为具有保护作用的沉积物，也被视为有毒物种或降解失败的产物；这些解释分别预示着不同的组成，并将其富集情况与神经元功能障碍及最终变性联系起来。要区分这些解释，必须测量包涵体相对于形成它的细胞富集了哪些成分。在此，我们开发了聚集体深度视觉蛋白质组学（Aggregate Deep Visual Proteomics），利用超灵敏质谱分析激光显微切割获得的包涵体，并与同一细胞的其余部分或匹配的宿主进行比较。在 HEK293 细胞、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的多巴胺能神经元以及患者死后脑组织中，每种包涵体都选择性富集了其所在细胞蛋白质组的一部分，这种富集与蛋白丰度无关，且主要涉及膜蛋白；在神经元中，富集成分大多位于突触前区域。包涵体摄取的是完整的蛋白质复合物：438 个复合物中有 421 个的亚基共同移动；在这三种系统中，只有 V 型 ATP 酶均呈富集状态。降解货物仍与负责转运它们的受体共存，这与隔离作用和降解失败同时发生的情况一致。神经突起包涵体与胞体包涵体存在差异：前者富含 UBQLN2，后者则富含中间丝。在细胞系中，包涵体内的磷酸化 α-突触核蛋白水平是细胞其余部分的十倍左右，其中约三分之一的升高在包涵体尚不可见时便已出现。以宿主为参照测量包涵体组成，可将其作为解读形成过程的指标，并据此发掘候选标志物和治疗靶点。
利益冲突声明
M.M. 是 Evosep Biosystems 的间接投资者。H.A.L. 是联合创始人兼首席科学官。
of nd BioSciences SA，该公司专注于开发神经退行性疾病的治疗药物和诊断方法；目前该公司正在进行解散程序。H.A.L. 担任《Science Advances》（AAAS）的副编辑。H.A.L. 曾获 Ac immune、UcB、idorsia 和 Abbvie 提供的资助，用于与本文所述工作无关的项目。
已申报的资助方信息
M.O. 获 HORIZON-MSCA-2023-PF-01-01 项目 HETLEWY（编号：101151819）资助。A.L.M.M 获 EPFL 和 fondation Bru 资助。本项目还获得了迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会的支持。
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议发布。
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发布于 2026 年 11 月 03 日。
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《聚合物深度视觉蛋白质组学揭示 α-突触核蛋白包涵体的选择性组织》
Marc
Oeller
、
Sabine
Vasconez Grunauer
、
Cole S
Sitron
、
Anne-Laure
Mahul Mellier
、
卢卡斯·迪德里希，安东·舒勒，维多利亚·鲁夫，丹尼斯·奥利尼克，法比安·库特勒，乌尔里希·德兰斯费尔德，雅娜·普拉斯勒，沙尼·本-莫舍，埃德温·罗德里格斯，蒂姆·海曼，埃内斯·乌古尔，凯瑟琳·马登，孙耀廷，克里斯蒂娜·乌尔里希，伊尔扎·亚西奇，希拉尔·A.·拉舒埃，F. 乌尔里希·哈特尔，马蒂亚斯·曼
bioRxiv
2026.10.30.763157；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.30.763157
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聚合深度视觉蛋白质组学揭示 α-突触核蛋白包涵体的选择性组织
马克·奥勒，萨宾娜·瓦斯科内斯·格鲁瑙尔，科尔·S·西特龙，安娜-劳拉·马胡尔·梅利耶，卢卡斯·迪德里希，安东·舒勒，维多利亚·鲁夫，丹尼斯·奥利尼克，法比安·库特勒，乌尔里希·德兰斯费尔德，雅娜·普拉斯勒，沙尼·本-莫舍，埃德温·罗德里格斯，蒂姆·海曼，埃内斯·乌古尔，凯瑟琳·马登，孙耀廷，克里斯蒂娜·乌尔里希，伊尔扎·亚西奇，希拉尔·A.·拉舒埃，F. 乌尔里希·哈特尔，马蒂亚斯·曼
bioRxiv
2026.10.30.763157；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.30.763157
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关键词：α-突触核蛋白包涵体 · 帕金森病 · 深度视觉蛋白质组学 · 蛋白质复合物富集 · 突触前蛋白 · 蛋白质降解障碍
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.30.763157v1?rss=1