部分激动剂与异聚体海人酸受体的脱敏作用

海人酸受体（kainate receptor，KAR）是一类由谷氨酸门控的离子通道，介导中枢神经系统中的快速兴奋性突触传递。KAR由五种亚基（GluK1–5）组装成同源四聚体或异源四聚体，其中异源组装体是天然受体的主要类型。尽管KAR在整体结构和基本功能特性上与其他离子型谷氨酸受体亚家族相似，但其门控动力学具有独特特征，尤其体现在脱敏过程上。既往研究已揭示激动剂结合如何驱动通道开放并进而引发脱敏，但调控KAR部分激动作用和脱敏的机制，特别是在异源KAR中的相关机制，仍未得到充分阐明。在本研究中，我们结合电生理学与微量热泳动结合实验，探究不同KAR部分激动剂如何调控KAR脱敏及其恢复。由高浓度/饱和浓度部分激动剂激活时，同源受体与异源受体的脱敏起始速率在GluK2和GluK2/GluK5受体之间相当；然而，异源受体从脱敏状态恢复的速度显著慢于同源受体。结合结构建模以及对与正构配体复合的GluK2和GluK5配体结合结构域（LBD）的分析，我们发现，与亚基组成相比，激动剂驻留时间以及不同激动剂所引起的LBD双叶闭合程度，对KAR脱敏的调控更为关键。

海人酸受体（KAR）是一类由谷氨酸门控的离子通道，介导中枢神经系统中的快速兴奋性突触传递。KAR由五种亚基（GluK1–5）组装成同源或异源四聚体，其中异源组装体是天然受体的主要类型。尽管KAR在整体结构和基本功能特性上与其他离子型谷氨酸受体亚家族相似，但其门控动力学具有独特特征，尤其体现在脱敏方面。既往研究已阐明激动剂结合如何驱动通道开放并继而引发脱敏，但调控KAR部分激动作用及脱敏的机制，尤其是在异源KAR中的机制，仍未得到充分理解。本研究结合电生理学和微量热泳动结合实验，阐明不同KAR部分激动剂如何调控KAR脱敏及其恢复。高浓度或饱和浓度的部分激动剂激活同源和异源受体时，GluK2受体与GluK2/GluK5受体的脱敏起始速率相近；然而，异源受体从脱敏状态恢复的速度显著慢于同源受体。结合结构建模以及对与正构配体结合的GluK2和GluK5配体结合域（LBD）的分析，我们发现，与亚基组成相比，激动剂驻留时间以及不同激动剂引起的LBD双叶闭合程度，对KAR脱敏的调控更为关键。

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关键词：海人酸受体 · 部分激动剂 · 受体脱敏 · 异源四聚体 · 配体结合结构域

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.11.02.762920v1?rss=1