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丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路失调是许多人类癌症和RAS病的标志。SHOC2-MRAS-PP1C（SMP）全磷酸酶复合物是该通路中的关键调控节点。它通过去磷酸化RAF激酶上的抑制性磷酸丝氨酸，解除RAF的自抑制，从而激活MAPK通路。尽管异源三聚体G蛋白的γ亚基GNG2近来被发现是MAPK信号的负向调节因子，但其作用的分子机制仍未得到充分阐明。本研究发现，GNG2及其截短变体可通过直接靶向MRAS，抑制SMP复合物的组装。通过NanoBiT活细胞生物发光、共免疫沉淀（Co-IP）、生物层干涉（BLI）及分子动力学模拟研究，我们证明，全长GNG2（第1–71位氨基酸）及两个螺旋片段（Δ1，第1–29位氨基酸；Δ2，第30–71位氨基酸）均可结合MRAS、破坏SMP复合物的形成，进而阻止RAF去磷酸化。在细胞中表达GNG2截短变体可显著降低ERK磷酸化水平，这与通路激活受抑的结果一致。此外，根据GNG2 Δ2序列合成的短肽能够在纯化蛋白体系和活细胞中有效破坏SMP复合物的形成，并强效抑制MAPK信号。分子动力学模拟研究显示，GNG2变体与MRAS的Switch I/II区域相互作用，通过空间位阻干扰SHOC2与PP1C的结合。综上，这些发现确立了GNG2作为SMP复合物组装的直接调节因子，并表明GNG2衍生肽有望用于破坏SHOC2-MRAS相互作用并抑制MAPK信号通路。RAS/RAF 驱动的病理性改变。
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有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路失调是多种人类癌症和 RAS 病的典型特征。SHOC2-MRAS-PP1Cα（SMP）全磷酸酶复合物是该通路中的关键调控节点。它通过去除 RAF 激酶上具有抑制作用的磷酸丝氨酸，从而解除 RAF 的自抑制，激活 MAPK 通路。尽管 GNG2（异源三聚体 G 蛋白的 γ 亚基）近来已被发现是 MAPK 信号的负向调节因子，但其作用的分子机制仍未得到充分阐明。在此，我们发现 GNG2 及其截短变体可通过直接靶向 MRAS，抑制 SMP 复合物的组装。通过 NanoBiT 活细胞生物发光、共免疫沉淀（Co-IP）、生物层干涉（BLI）以及分子动力学模拟研究，我们证明，全长 GNG2（残基 1–71）及两个螺旋片段（Δ1，残基 1–29；Δ2，残基 30–71）均可结合 MRAS、破坏 SMP 复合物的形成，进而阻止 RAF 去磷酸化。在细胞中表达截短的 GNG2 变体可显著降低 ERK 的磷酸化水平，这与其抑制通路激活的作用一致。此外，根据 GNG2 Δ2 序列合成的一段短肽，可有效破坏纯化蛋白体系和活细胞中的 SMP 复合物形成，并强效抑制 MAPK 信号。分子动力学模拟研究显示，GNG2 变体与 MRAS 的 Switch I/II 区域结合，从空间上干扰 SHOC2-PP1Cα 的相互作用。综上，这些发现确立了 GNG2 是 SMP 复合物组装的直接调节因子，并表明 GNG2 衍生肽是一种有前景的策略
用于破坏 SHOC2-MRAS 相互作用并抑制 RAS/RAF 驱动的病理状态中的 MAPK 信号传导。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院共同基金（NIH Common Fund），
https://ror.org/001d55x84，R15GM163260，R01GM138671
新泽西州健康基金会（New Jersey Health Foundation），
版权
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该文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 11 月 3 日。
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GNG2-MRAS 相互作用调控 SHOC2 依赖性 RAF 激活及 MAPK 信号传导
Govinda R. Navale，Bamidele Towolawi，Colin Christoff，Sravani Malasani，Zhiwei Liu，Zhihong Wang
bioRxiv
2026.10.31.763144；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.31.763144
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GNG2-MRAS 相互作用调控 SHOC2 依赖性 RAF 激活及 MAPK 信号传导
Govinda R. Navale，Bamidele Towolawi，Colin Christoff，Sravani Malasani，Zhiwei
Liu、Zhihong Wang
bioRxiv，2026.10.31.763144
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.31.763144
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关键词：GNG2-MRAS相互作用 · SHOC2-MRAS-PP1C复合物 · RAF去磷酸化 · MAPK信号通路 · GNG2衍生肽
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.31.763144v1?rss=1