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群体感应（QS）使细菌能够根据种群密度协调集体行为。然而，人们对 QS 调控回路如何重置或减弱仍知之甚少。在铜绿假单胞菌中，LuxR 型转录因子 RhlR 在高细胞密度下调控毒力基因表达；其充分发挥活性既需要相应的酰基高丝氨酸内酯信号，也需要辅助蛋白 PqsE。在此，我们发现，ATP 依赖性蛋白水解通过一个自限性负反馈回路主动调控 RhlR 的丰度。我们鉴定出 RhlR 中一个 N 端降解子；PqsE 与其结合可使其免受蛋白酶识别，而该降解子是 Lon 和 ClpP1-ClpP2 蛋白酶复合物介导 RhlR 降解所必需的。移除该降解子可稳定 RhlR，使 QS 调控基因表达提前启动、增强生物膜形成、在体外带来竞争适应度代价，并降低其在小鼠急性肺部感染模型中的毒力。从机制上看，RhlR 可直接激活 clpP2 的转录；该基因编码蛋白酶复合物的一个亚基，而该复合物又参与 RhlR 自身的降解，由此形成自限性负反馈回路。破坏 RhlR 的 DNA 结合能力会通过双重效应稳定该受体：一方面 clpP2 表达降低，另一方面由于 RhlR 依赖性对 pqsE 的抑制解除，PqsE 的可利用量增加。综上，这些发现揭示了蛋白水解周转是 QS 激活过程中一个尚未得到充分认识的调控层面，并阐明了受体周转如何促进细菌脱离高细胞密度状态。
jon.paczkowski{at}health.ny.gov
摘要
群体感应（QS）使细菌能够根据群体密度协调集体行为。然而，QS 回路如何重置或减弱，目前仍知之甚少。在铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）中，LuxR 型转录因子 RhlR 在高细胞密度下调控毒力基因表达；其充分发挥活性既需要相应的酰基高丝氨酸内酯信号，也需要辅助蛋白 PqsE。在此，我们发现，ATP 依赖性蛋白水解通过一个自限性负反馈回路主动调控 RhlR 的丰度。我们鉴定出 RhlR 内的一个 N 端降解子；PqsE 与其结合可阻止蛋白酶识别该降解子，而该降解子也是 Lon 蛋白酶和 ClpP1-ClpP2 蛋白酶复合物介导 RhlR 降解所必需的。去除该降解子会稳定 RhlR，使 QS 调控基因表达提前，增强生物膜形成，导致其在体外的竞争适应度下降，并降低其在急性小鼠肺部感染中的毒力。从机制上看，RhlR 可直接激活编码蛋白酶复合物亚基的 clpP2 的转录，而该复合物又参与 RhlR 自身的降解，由此形成自限性负反馈回路。破坏 RhlR 的 DNA 结合能力，会通过两种效应稳定该受体：一是 clpP2 表达降低，二是由于 RhlR 依赖性对 pqsE 的抑制消失，PqsE 的可用量增加。总之，这些发现揭示了蛋白水解周转是 QS 激活过程中一个尚未受到充分重视的调控层，并阐明了受体周转可能如何促进细菌脱离高细胞密度状态。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
国家 白小姐
国立卫生研究院，
，F31AI197475，
T32GM132066，
R01GM14436101
囊性纤维化基金会，
，PACZKO21G0，
FERNAN24F0，
NAREN24R20
纽约社区信托基金，
P19-000454
美国肺脏协会，
INALA2023
版权
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本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 11 月 3 日。
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群体感应的蛋白水解反馈促进铜绿假单胞菌感染
Caleb P Mallery，
Sheryl E Fernandes，
Megan L Schumacher，
Autumn N Pope，
Hayden K Dillow，
Alicia G Mendoza，
Peter A Jorth，
Jon Paczkowski
bioRxiv
2026.11.02.763748；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.11.02.763748
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群体感应的蛋白水解反馈促进铜绿假单胞菌感染
Caleb P Mallery，
Sheryl E Fernandes，
Megan L Schumacher，
Autumn N Pope，
Hayden K Dillow，
Alicia G Mendoza，
Peter A Jorth，
Jon Paczkowski
Paczkowski
bioRxiv
2026.11.02.763748
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.11.02.763748
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关键词：铜绿假单胞菌 · 群体感应 · 蛋白水解 · 负反馈调控 · RhlR降解 · 细菌毒力
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.11.02.763748v1?rss=1