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背景染色质可及性常被用作调控潜能的替代指标，并常与 RNA-seq 结果结合，用于推断基因调控响应。然而，尤其是在急性细胞应激条件下，染色质可及性与转录本丰度之间的定量关系可能难以解释。已知营养剥夺等代谢挑战会诱导广泛的染色质重塑和转录重编程，因此有必要探究在此类情境中，转录本丰度变化是否由染色质可及性直接决定。厘清这种关系对于解读应激条件下的表观基因组数据至关重要，同时需要谨慎区分 Tn5 可及性、相对稳态 RNA 丰度和转录输出。结果我们整合分析了人 U2OS 骨肉瘤细胞在严重营养剥夺 18 h 后的 ATAC-seq 和 RNA-seq 数据。我们发现，饥饿处理伴随着全基因组范围的可及性降低，且几乎所有显著变化的可及区域相较于活跃生长细胞均表现为信号减弱。这种下降同样影响启动子相关区域和增强子相关区域，包括管家基因启动子和 CTCF 基序位点。相比之下，RNA-seq 显示相对稳态 RNA 丰度的变化更具选择性：只有少数表达基因发生差异调控，且约 64% 的差异表达基因相对 RNA 丰度升高。启动子处的可及性变化与转录本丰度变化呈中等程度相关（Pearson r = 0.25），增强子处则仅呈弱相关（r = 0.10）；二者合计只能解释转录本丰度变化约 6% 的变异。二者之间的关系是分级分析显示，与启动子损失最大的基因相比，启动子损失最小的基因出现 RNA 丰度升高的可能性约高四倍，且这一关系不受基线启动子可及性的影响。对各条件分别进行分析也表明，在活跃生长细胞和饥饿细胞中，启动子可及性与 RNA 丰度之间的关系都较弱。mRNA 丰度的通路层面分析显示，生物合成和生长相关程序受到预期的抑制，包括核糖体生物发生、翻译和细胞生长；同时，较不易预料的是，应激适应程序相对激活，包括细胞外基质组织、脂质和胆固醇代谢、小 GTP 酶信号传导以及发育过程。在这些激活程序中的基因，尽管相关调控区域的 ATAC-seq 可及性降低，其稳态 mRNA 丰度仍有所升高。RNA-seq 数据的外显子—内含子分析表明，这些变化主要反映 RNA 生成的改变。对选定基因位点进行新生 RNA 代谢标记后证实，尽管启动子和增强子可及性降低，适应性程序相关基因的转录仍有所增加；与此同时，生物合成相关转录本和 rRNA 的生成减少。结论 这些发现表明，在严重营养剥夺期间，染色质可及性与稳态 RNA 丰度之间的耦合程度较弱，且启动子可及性与 RNA 丰度在基线状态下的耦合也同样较弱。这凸显了在此应激条件下，ATAC-seq 可及性预测转录本丰度的能力有限，并支持这样一种模型：染色质可及性是基因调控中的许可性层面，而非决定性层面。选择性的适应性程序的诱导在本研究中已于 RNA 生成层面得到证实，这表明，即使在全基因组范围内 ATAC-seq 可及性降低的情况下，转录激活仍可发生。由于 ATAC-seq 反映的是 Tn5 转座酶的可及性，而非染色质的物理压缩程度，因此，我们将染色质压缩视为一种与当前观察结果相符的合理机制模型，该模型仍需通过独立的正交方法进行直接验证。
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因营养饥饿而导致的 U2OS 细胞中，全基因组染色质可及性降低与 RNA 丰度选择性升高并存
Xiyuan Qi，Sham Armouch Al Refaai，Sergei Muslinov，Konstantin Panov
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.10.30.763108
Xiyuan Qi
英国贝尔法斯特女王大学生物科学学院
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背景
染色质可及性常被用作调控潜能的替代指标，并经常与 RNA-seq 结果结合，以推断基因调控响应。然而，尤其是在急性细胞应激条件下，染色质可及性与转录本丰度之间的定量关系可能难以解读。已知营养剥夺等代谢挑战会……
诱导广泛的染色质重塑和转录重编程，由此引出一个问题：在这些情境下，转录本丰度的变化是否由染色质可及性直接调控。阐明二者之间的关系，对于解读应激条件下的表观基因组数据至关重要；这需要仔细区分 Tn5 可及性、相对稳态 RNA 丰度与转录产出。
结果
我们整合分析了人骨肉瘤细胞系 U2OS 在严重营养剥夺 18 h 后的 ATAC-seq 和 RNA-seq 数据。我们发现，饥饿处理与全基因组范围内可及性降低相关，且几乎所有显著改变的可及区域相较于活跃增殖细胞均表现为信号减弱。这种降低同时影响启动子相关区域和增强子相关区域，包括管家基因启动子及 CTCF 基序位点。
相比之下，RNA-seq 显示相对稳态 RNA 丰度的变化更具选择性：仅有少数表达基因发生差异调控，且约 64% 的差异表达基因表现为相对 RNA 丰度升高。
启动子处的可及性变化与转录本丰度变化呈中等程度相关（Pearson r = 0.25），增强子处则呈弱相关（r = 0.10）；二者合计仅能解释转录本丰度变化约 6% 的变异。这种关系呈梯度变化：与启动子可及性损失最大的基因相比，启动子损失最小的基因出现 RNA 丰度升高的可能性约高 4 倍，且这一关系不受基线启动子可及性的影响。在各条件内进行的分析同样表明，在活跃增殖细胞和饥饿处理细胞中，启动子可及性与 RNA 丰度之间均仅存在中等程度的关联。
mRNA 丰度的通路层面分析
揭示了预期中的生物合成及生长相关程序受抑，包括核糖体生物发生、翻译和细胞生长；同时也观察到较不符合预期的应激适应程序相对激活，包括细胞外基质组织、脂质和胆固醇代谢、小 GTP 酶信号传导及发育过程。对于这些激活程序中的基因，尽管相关调控区域的 ATAC-seq 可及性降低，其稳态 mRNA 丰度仍有所增加。
RNA-seq 数据的外显子—内含子分析表明，这些变化主要反映了 RNA 生成的改变。对选定基因位点进行新生 RNA 代谢标记后证实，尽管启动子和增强子的可及性降低，适应性程序相关基因的转录仍有所增加；与此同时，生物合成相关转录本及 rRNA 的生成减少。
结论
这些发现表明，在严重营养剥夺期间，染色质可及性与稳态 RNA 丰度之间的耦合程度较弱；作为基线，启动子可及性与 RNA 丰度之间的耦合程度同样较弱。这凸显了在该应激条件下，ATAC-seq 可及性预测转录本丰度的能力有限，并支持这样一种模型：染色质可及性是基因调控中许可性的、而非决定性的层面。本研究在 RNA 生成层面证实，适应性程序具有选择性诱导特征，表明即使 ATAC-seq 可及性在全基因组范围内下降，转录仍可被激活。鉴于 ATAC-seq 测量的是 Tn5 可及性，而非染色质的物理压缩程度，我们将染色质压缩视为一种与当前观察结果相符且合理的机制模型，但仍需通过直接……
正交验证。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 11 月 3 日。
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营养缺乏的 U2OS 细胞中，全基因组范围的染色质可及性降低与特定 RNA 丰度升高并存
Xiyuan Qi、Sham Armouch Al Refaai、Sergei Muslinov、Konstantin Panov
bioRxiv
2026.10.30.763108；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.30.763108
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营养缺乏的 U2OS 细胞中，全基因组范围的染色质可及性降低与特定 RNA 丰度升高并存
Xiyuan Qi、Sham Armouch Al Refaai、Sergei Muslinov、Konstantin Panov
bioRxiv
2026.10.30.763108；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.30.763108
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关键词：营养饥饿 · 染色质可及性 · 转录调控 · RNA丰度 · 应激适应 · 表观基因组学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.30.763108v1?rss=1