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背景：通过雷yanodine受体2（RyR2）介导的异常肌浆网（SR）Ca2+释放，是导致室性心律失常的一种公认机制。持续性RyR2功能障碍是否也能引发致心律失常性心肌病（ACM）的特征性结构重构，目前尚不明确。我们检验了以下假设：慢性RyR2介导的Ca2+漏出足以将电不稳定性与进行性心肌病联系起来。方法：我们构建了携带严重功能获得性RyR2-V2475F突变的兔模型，并通过纵向心脏表型分析、持续心电监测、细胞电生理学与Ca2+成像、组织病理学、生化分析及单核RNA测序（snRNA-seq）对疾病进程进行表征。通过连续给予选择性RyR2抑制剂ent-verticilide治疗两个月，评估其治疗潜力。结果：RyR2-V2475F兔出现自发性室性快速性心律失常、心源性猝死以及进行性、以右心室（RV）为主的纤维脂肪性心肌病，重现了人类ACM的主要特征。恶性室性心律失常早于明显的结构重构出现，并在细胞水平上与早期自发性Ca2+释放和早期后除极相关。早期疾病阶段的特征是兴奋-收缩耦联发生重构；尽管RyR2功能异常，SR Ca2+储量和收缩功能仍得以保留。随着疾病进展，这些代偿性改变伴随SR Ca2+耗竭、RV收缩力受损以及左心室充盈减少。单核转录组分析发现，早期成纤维细胞扩增，并预测在严重纤维脂肪浸润出现之前存在以心肌细胞为中心的旁分泌信号传导。心肌细胞还表现出脂质代谢相关转录组改变和细胞内脂质积聚，并伴有线粒体Ca²⁺摄取增强。选择性抑制RyR2可显著降低室性心动过速负荷，并在疾病进展过程中维持右心室收缩功能和左心室充盈。结论 在大型动物模型中，严重的RyR2功能获得性改变可同时导致恶性室性心律失常和进行性致心律失常性心肌病，表明持续性细胞内Ca²⁺调控紊乱是连接心脏电活动异常与结构性心脏病的机制纽带。选择性抑制RyR2能够抑制心律失常并维持心脏功能，提示RyR2可能成为致心律失常性心肌病中具有干预潜力的治疗靶点。
falvarad{at}medicine.wisc.edu
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背景
兰尼碱受体 2（RyR2）介导的肌浆网（SR）Ca²⁺异常释放，是一种公认的室性心律失常机制。持续性 RyR2 功能障碍是否也能引发致心律失常性心肌病（ACM）的特征性结构重塑，目前尚不清楚。我们检验了以下假设：慢性 RyR2 介导的 Ca²⁺ 漏出足以将电活动不稳定与进行性心肌病联系起来。
方法
我们构建了一种携带严重功能获得性 RyR2-V2475F 突变的兔模型，并通过纵向心脏表型分析、持续心电监测、细胞电生理与 Ca²⁺ 成像、组织病理学、生化分析及单核 RNA 测序（snRNA-seq）对疾病进展进行表征。通过连续给予选择性 RyR2 抑制剂 ent-verticilide 两个月，评估其治疗潜力。
结果
RyR2-V2475F 兔出现自发性室性快速性心律失常、心源性猝死，以及进行性、以右心室（RV）为主的纤维脂肪性心肌病，重现了人类 ACM 的主要特征。恶性室性心律失常先于明显的结构重塑出现；在细胞层面，这与早期自发性 Ca²⁺ 释放和早期后除极相关。疾病早期，兴奋-收缩耦联发生重塑，尽管 RyR2 功能障碍持续存在，SR Ca²⁺ 储量和收缩功能仍得以保留；随着疾病进展，这些代偿性变化伴随 SR Ca²⁺ 耗竭、RV 收缩功能受损及左心室充盈减少。单核转录组分析发现，疾病早期成纤维细胞扩增，并预测了
晚期纤维脂肪浸润出现前，以心肌细胞为中心的旁分泌信号传导。心肌细胞还表现出脂质代谢转录组改变和细胞内脂质蓄积，并伴有线粒体 Ca2+ 摄取增强。选择性抑制 RyR2 可显著降低室性心动过速负荷，并在疾病进展过程中维持右心室收缩功能和左心室充盈。
结论
在大型动物模型中，严重的 RyR2 功能获得可同时导致恶性室性心律失常和进行性致心律失常性心肌病。这一发现确立了持续性细胞内 Ca2+ 稳态失调是连接电生理性与结构性心脏病的机制纽带。选择性抑制 RyR2 能够抑制心律失常并维持心脏功能，表明 RyR2 可能是致心律失常性心肌病中可干预的治疗靶点。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议发布。
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发布于 2026 年 11 月 3 日。
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RyR2介导的钙泄漏驱动进行性致心律失常性心肌病
Jingjing Zheng，Daniela Ponce-Balbuena，Sergio Estrada，Li Xiao，Erick Benjamin Ríos Pérez，Achal M Gowda，Claudia E. Korcarz，Kristin M Hansen，Daniel J. Blackwell，Madelaine P Thorpe，Wendell Scott Akers，Jingshing Wu，Jeffrey N Johnston，Ana Maria Gomez，Jean-Pierre Benitah，Bjorn C Knollmann，Y. Eugene Chen，Héctor H Valdivia，Francisco J. Alvarado
bioRxiv
2026.11.02.763829；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.11.02.763829
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RyR2介导的钙泄漏驱动进行性致心律失常性心肌病
Jingjing Zheng，Daniela Ponce-Balbuena，Sergio Estrada，Li Xiao，Erick Benjamin Ríos Pérez，Achal M Gowda，Claudia E. Korcarz，Kristin M Hansen，Daniel J. Blackwell，Madelaine P Thorpe，Wendell Scott Akers，Jingshing Wu，Jeffrey N Johnston，Ana Maria Gomez，Jean-Pierre Benitah，Bjorn C Knollmann，Y. Eugene Chen，Héctor H Valdivia，Francisco J. Alvarado
bioRxiv
2026.11.02.763829；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.11.02.763829
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关键词：RyR2钙漏 · 致心律失常性心肌病 · 室性心律失常 · 纤维脂肪性重构 · 钙稳态失衡 · RyR2抑制剂
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.11.02.763829v1?rss=1