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背景：载脂蛋白E（apoE）在阿尔茨海默病（AD）的致病过程中发挥多种作用。我们此前开展了一项高通量筛选，发现抗抑郁药丙咪嗪可抑制apoE与β-淀粉样蛋白（Aβ）的相互作用。我们还发现，在AD患者中使用丙咪嗪治疗抑郁症与较高的简易精神状态检查（MMSE）评分相关。本研究旨在探明丙咪嗪抑制AD致病通路的机制，并考察其对AD患者死亡率的影响。方法：采用核磁共振波谱法表征丙咪嗪与Aβ单体之间的相互作用。对接受丙咪嗪治疗的人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的AD脑类器官（CO）和转基因AD大鼠进行神经病理学评估；并采用莫里斯水迷宫评估大鼠的学习与记忆能力。利用美国国家阿尔茨海默病协调中心数据库中的AD患者数据，通过Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析死亡率。结果：丙咪嗪通过直接结合Aβ单体，抑制apoE与Aβ的相互作用。丙咪嗪可减少AD脑类器官中的Aβ蓄积和神经元细胞丢失。接受丙咪嗪治疗的雌性AD大鼠参照记忆能力增强，海马细胞密度和胆碱能神经传递增加。与处方使用其他三环类抗抑郁药（TCA）、非TCA类抗抑郁药或未使用抗抑郁药的患者相比，处方使用丙咪嗪的AD患者在10年随访期间全因死亡率较低。结论：研究结果支持以下结论：a）apoE增加AD风险的机制在于其催化Aβ聚合形成具有神经毒性的分子种类；b）靶向apoE是一种有前景的，一种尚未得到充分重视的 AD 预防策略；c）在 AD 临床实践中应更频繁地使用丙咪嗪治疗抑郁症；d）应开展前瞻性试验评估丙咪嗪，尤其是在 APOE4 携带者中，探究其作为改善认知功能和降低 AD 死亡率的潜在方法。
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背景
载脂蛋白 E（apoE）在阿尔茨海默病（AD）的致病通路中发挥多种作用。我们此前进行了一项高通量筛选，发现抗抑郁药丙咪嗪可抑制 apoE 与淀粉样 β（Aβ）之间的相互作用。我们还发现，在 AD 患者中使用丙咪嗪治疗抑郁症与较高的简易精神状态检查（MMSE）评分相关。本研究探讨了丙咪嗪抑制 AD 致病通路的机制，并考察其对 AD 患者死亡率的影响。
方法
采用核磁共振波谱法表征丙咪嗪与 Aβ 单体之间的相互作用。对接受丙咪嗪治疗的人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的 AD 大脑类器官（CO）和 AD 转基因大鼠进行神经病理学评估，并使用莫里斯水迷宫评估大鼠的学习与记忆能力。通过 Kaplan-Meier 法和 Cox 比例风险模型，分析美国国家阿尔茨海默病协调中心数据库中 AD 患者的死亡率。
结果
丙咪嗪通过直接结合 Aβ 单体，抑制 apoE 与 Aβ 的相互作用。丙咪嗪可减少 AD 大脑类器官中的 Aβ 积累和神经元细胞丢失。接受丙咪嗪治疗的雌性 AD 大鼠参考记忆能力增强，海马细胞数量增加，胆碱能神经传递也有所增强。与使用其他三环类抗抑郁药（TCA）、非三环类抗抑郁药或未使用抗抑郁药的患者相比，处方使用丙咪嗪的 AD 患者在 10 年内的全因死亡率较低。
结论
研究结果支持以下结论：a）apoE 通过催化……而增加 AD 风险。
聚合成具有神经毒性的 Aβ 物种；b）靶向 apoE 是一种用于预防 AD 的有前景但尚未得到充分重视的策略；c）在 AD 临床实践中，应更频繁地使用丙咪嗪治疗抑郁症；d）应开展前瞻性试验评估丙咪嗪，尤其是在 APOE4 携带者中，探究其作为改善认知功能和降低 AD 患者死亡率的一种潜在方法。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助方信息
美国国家老龄研究所
R01AG078965
RF1AG078965
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 11 月 3 日。
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丙咪嗪与淀粉样蛋白-β结合并延长阿尔茨海默病患者的生存期
Noah R. Johnson、James Beham、Stefan Sillau、Juliana Read、Athena Ching-Jung Wang、Md. Mahiuddin Ahmed、Daphne Quang、Daniel Stephenson、Morkos Henen、Beat Vogeli
Noah R. Johnson、James Beham、Stefan Sillau、Juliana Read、Athena Ching-Jung Wang、Md. Mahiuddin Ahmed、Daphne Quang、Daniel Stephenson、Morkos Henen、Beat Vogeli、Heidi J. Chial、Robb Welty、Liliya Vugmeyster、Huntington Potter
bioRxiv
2026.10.28.762584；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.28.762584
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伊米普拉明与淀粉样蛋白-β结合并延长阿尔茨海默病患者的生存期
Noah R. Johnson、James Beham、Stefan Sillau、Juliana Read、Athena Ching-Jung Wang、Md. Mahiuddin Ahmed、Daphne Quang、Daniel Stephenson、Morkos Henen、Beat Vogeli、Heidi J. Chial、Robb Welty、Liliya Vugmeyster、Huntington Potter
bioRxiv
2026.10.28.762584；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.28.762584
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关键词：丙咪嗪 · 阿尔茨海默病 · 淀粉样β蛋白 · 载脂蛋白E · 药物再利用 · 生存分析
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.28.762584v1?rss=1