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G 蛋白偶联受体（GPCR）不仅会响应配体而传递信号，在没有配体时也会传递信号。这种基础性（或称组成性）活性具有独特的生理效应，且是孤儿受体唯一可用的功能测量指标。由于各受体的报告结果均以其自身基线为参照，因此不同受体之间难以比较。本研究在统一尺度上测量了人类 GPCR 家族的基础活性。我们将包含全部人类 GPCR 的条形码文库与转录型 cAMP 报告系统结合，在一次混合实验中评估了 901 种受体构建体。基础活性呈连续分布；得分最高的许多受体此前已有配体非依赖性活性的报道，其中孤儿受体所占比例尤高。随后，我们对其中一种受体 GPR161 进行了全面突变分析，并测量突变对蛋白丰度、细胞表面表达及 cAMP 信号传导的影响。在 528 个位点中，只有 10 个位点在不影响表达的情况下特异性改变了信号传导。基础信号传导所受的约束主要由受体生物发生过程决定，因而需要通过多表型扫描加以解析。总体而言，这些数据集将 GPCR 家族的基础活性置于统一尺度上，并为在残基分辨率下剖析该活性提供了范式。
willow.coyote-maestas@ucsf.edu
摘要
G 蛋白偶联受体（GPCR）不仅会响应配体而传导信号，在没有配体时也会传导信号。这种基础活性（又称组成性活性）具有独特的生理效应，也是孤儿受体唯一可用的功能测量指标。由于每种受体的报告结果都以其自身基线为参照，因此不同受体之间也难以比较。在此，我们在统一尺度上测量了人类 GPCR 家族的基础活性。我们将涵盖所有人类 GPCR 的条形码文库与转录型 cAMP 报告系统配对，在一次混合池实验中评估了 901 种受体构建体。基础活性呈连续分布；得分最高的许多构建体此前已有配体非依赖性活性的报道，其中孤儿受体占比较高。随后，我们对其中一种受体 GPR161 进行了全面突变，并测量突变对蛋白丰度、细胞表面表达及 cAMP 信号传导的影响。在 528 个位点中，仅有 10 个位点会在不影响表达的情况下特异性改变信号传导。基础信号传导受到的限制主要源于受体生物发生过程，因此需要通过多表型扫描才能加以解析。总体而言，这些数据集将 GPCR 家族的基础活性置于统一尺度上，并为在残基分辨率下解析该活性提供了范例。
利益冲突声明
AM 是 Epiodyne 和 Stipple Bio 的创始人，并为 Abalone、Alkermes 和 Kingfisher Therapeutics 提供咨询。WCM 为 Maze Therapeutics 和 Isingtx 提供咨询。
脚注
https://doi.org/10.5281/zenodo.23682577
https://doi.org/10.5281/zenodo.23682602
https://github.com/matthewkarlhoward/2026_GPCRome_basal_cAMP
https://github.com/matthewkarlhoward/2026_GPR161_mutational_scan
已声明资助机构信息
国家
卫生研究院，5T32GM139786，DA056354
陈·扎克伯格生物中心（旧金山）
霍华德·休斯医学研究所
舒尔与凯·柯尔西基金会
假说基金会
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本内容依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 11 月 3 日。
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绘制 GPCR 构成性活性的序列决定因素图谱
Matthew K Howard，Sara Whiteman，Patrick Rockefeller Grimes，Christian B Macdonald，Aashish Manglik，Willow Coyote-Maestas
bioRxiv
2026.10.30.762644；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.30.762644
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2026.10.30.762644；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.30.762644
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关键词：G蛋白偶联受体 · 组成型活性 · 深度突变扫描 · cAMP信号转导 · 孤儿受体 · 序列功能关系
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.30.762644v1?rss=1