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在阿尔茨海默病中，死亡神经元的数量多于形成神经原纤维缠结的神经元数量，且携带缠结的神经元可存活数十年，因此仅凭缠结无法解释神经退行性变。我们将6000重空间转录组学与PHF1免疫荧光检测相结合（167,176个细胞；9名供体），并结合成像质谱流式技术（170,195个细胞；62名供体），测量了每个细胞与最近缠结之间的距离。沿着微管相关、突触相关及液泡型H⁺-ATP酶（V-ATPase）表达逐渐升高的轨迹，携带缠结的皮质第2—3层兴奋性神经元富集于轨迹晚期，并伴有p62和K48连接型泛素水平升高。不含缠结的神经元距离缠结越近，就越多地呈现出上述状态特征，包括分子伴侣和自噬评分升高、p62水平升高以及细胞核增大。邻近胶质细胞的疾病相关评分更高，其中星形胶质细胞的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达降低。兴奋性神经元的丢失在距离缠结最近的亚型以及磷酸化tau蛋白最丰富的皮质深度处最为严重，而抑制性神经元未呈现这一规律。神经元的选择性易损性可能不仅取决于其形成缠结的易感性，还取决于其相对于缠结的位置。
人类内嗅皮层中神经元和胶质细胞的转录状态随其与含神经原纤维缠结神经元的距离而变化 | bioRxiv
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Paul M Matthews
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https://doi.org/10.64898/2026.10.27.762234
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在阿尔茨海默病中，死亡的神经元数量多于形成神经原纤维缠结的神经元数量，而且含有缠结的神经元可存活数十年，因此，仅凭缠结无法解释神经退行性变。我们将覆盖 6,000 个靶标的空间转录组学与 PHF1 免疫荧光检测（167,176 个细胞；9 名供体）及成像质谱流式技术（170,195 个细胞；62 名供体）相结合，对每个
细胞到最近神经原纤维缠结的距离。在微管相关蛋白、突触相关蛋白及液泡型质子 ATP 酶（V-ATPase）表达逐渐升高的轨迹后期，含缠结的皮层第 2–3 层兴奋性神经元富集，并伴有 p62 和 K48 连接型泛素水平升高。无缠结神经元距离缠结越近，就越多地呈现这一状态，包括更高的分子伴侣和自噬评分、更高的 p62 水平以及更大的细胞核。邻近胶质细胞的疾病相关评分更高，其中星形胶质细胞的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达较低。在距离缠结最近的神经元亚型以及磷酸化 tau 蛋白最丰富的皮层深度，兴奋性神经元的丢失最为严重，而抑制性神经元并未呈现这一模式。神经元的选择性易损性可能不仅反映其形成缠结的易感性，还与其相对于缠结的位置有关。
利益冲突声明
PMM 获得了 Biogen 和 Nimbus Therapeutics 的研究资助，并曾担任 GlaxoSmithKline、Biogen、Astex/Otsuka、Nimbus 和 Sudo Therapeutics 的顾问。他同时受聘于伦敦帝国理工学院和罗莎琳德·富兰克林研究所。其余作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
英国阿尔茨海默病研究基金会（Alzheimer’s Research UK）
，ARUK-PhD2022-026
阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Society），
，628；AS-CD-23-004
欧盟
，101146149
埃德蒙·J. 萨夫拉慈善基金会（Edmond J. Safra Philanthropic Foundation），
英国痴呆症研究所（UK Dementia Research Institute），
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，版权所有者已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据
知识共享署名—非商业性使用 4.0 国际许可协议（CC-BY-NC 4.0）
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发布于 2026 年 11 月 1 日。
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《人类内嗅皮层中，神经元和胶质细胞的转录状态随其与含神经原纤维缠结神经元的距离而变化》
Samuel L Boulger、Nathalie Lambie、Jan Wos、Marianna Papageorgopoulou、Sabino Méndez Pastor、Emily Adair、Michael Thomas、Alessia Caramello、Nurun N Fancy、Johanna S Jackson、Eugene P Duff、Anna Mallach、Paul M Matthews
bioRxiv
2026.10.27.762234
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.27.762234
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《人类内嗅皮层中，神经元和胶质细胞的转录状态随其与含神经原纤维缠结神经元的距离而变化》
Samuel L Boulger、Nathalie Lambie、Jan Wos、Marianna Papageorgopoulou、Sabino Méndez Pastor、Emily Adair、Michael Thomas、Alessia Caramello、Nurun N Fancy、Johanna S Jackson、Eugene P Duff、Anna Mallach、Paul M Matthews
bioRxiv
2026.10.27.762234
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.27.762234
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关键词：阿尔茨海默病 · 空间转录组学 · 神经原纤维缠结 · 神经元易损性 · 胶质细胞 · 磷酸化tau
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.27.762234v1?rss=1