- 4 次围观
内容形式：摘要译文
HERC1 的致病性变异与一种综合征性神经发育障碍相关，其特征包括巨头畸形、发育迟缓、智力障碍和精神运动功能障碍。尽管遗传学和分子研究提示其致病机制为功能丧失，但目前仍缺乏确凿的体内证据，证明 HERC1 缺失足以导致神经发育异常。我们利用 HERC1 基因敲除小鼠模型，研究了 HERC1 完全缺失对行为、神经元及突触的影响。HERC1 缺失导致雌雄小鼠均出现运动协调障碍和认知缺陷，而雄性突变小鼠还表现出活动过度和焦虑样行为增加。组织学分析显示，海马出现选择性异常，包括齿状回组织结构紊乱，而浦肯野细胞的存活和小脑分区结构仍保持完整。HERC1 缺失小鼠的海马 GABA 能中间神经元显著增多，CA1 区锥体神经元的树突棘成熟受损，成年神经发生发生改变，提示海马神经环路的组织构建存在广泛缺陷。与这些结构异常一致，整个海马的谷氨酸能突触组分均发生显著改变。这些分子变化呈现性别依赖性模式，雄性主要表现为突触前缺陷，雌性则主要表现为突触后改变。尽管存在这些差异，全细胞记录显示，雌雄小鼠具有共同的功能表型。在苔藓纤维–CA3 突触和 Schaffer 侧支–CA1 突触中，HERC1 缺失神经元在重复刺激期间维持兴奋性神经传递的能力逐渐下降，导致稳态谷氨酸能传递受损。
综上，这些研究发现表明，HERC1功能丧失足以导致神经发育异常表型，并揭示HERC1是海马神经环路构建与功能的关键调控因子。我们的研究结果为理解HERC1相关疾病的发病机制提供了机制层面的见解，并确立了Herc1基因敲除小鼠作为研究疾病机制和治疗策略的具有临床前研究价值的模型。
关键词：HERC1功能缺失 · 神经发育障碍 · 海马功能 · 突触可塑性 · 小鼠模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.30.763099v1?rss=1