绘制人类癌细胞系中的染色体灾变图谱，揭示基因组演化与治疗脆弱性

染色体碎裂是一种灾难性的染色体重排，在约 40% 的原发肿瘤中可见，但其在癌细胞系（CCL）中的全貌尚未得到刻画。为弥补这一空白，我们开发了一种仅基于拷贝数数据检测类染色体碎裂事件的分析流程，并绘制了其在 1,646 个人类 CCL 中的分布图谱。原发肿瘤与 CCL 中的染色体碎裂模式总体上高度保守，但 CCL 也呈现出一些独特特征，且染色体碎裂的发生率显著更高。在培养传代过程中，染色体碎裂仍会持续出现，这可能是其在 CCL 中发生率升高的原因之一。整合基因组学与功能数据后，我们发现了选择性脆弱性：染色体碎裂阳性细胞对诱导 DNA 损伤的药物具有耐药性，但对组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）高度敏感。通过同基因模型，我们证实 HDACi 可协同增强染色体碎裂阳性细胞对诱导 DNA 损伤药物的敏感性。本研究首次建立了 CCL 中染色体碎裂的全面资源，并揭示了染色体碎裂阳性癌症的功能后果及治疗脆弱性。

染色体碎裂（chromothripsis）是一种灾难性的染色体重排，在约 40% 的原发性肿瘤中可见；然而，其在癌细胞系（CCL）中的分布情况尚未得到表征。为填补这一空白，我们开发了一套仅基于拷贝数数据检测染色体碎裂样事件的流程，并绘制了这类事件在 1,646 个人类癌细胞系中的分布图。原发性肿瘤与癌细胞系中的染色体碎裂模式总体上高度保守，但癌细胞系也呈现出一些独特特征，且染色体碎裂的发生率显著更高。染色体碎裂在培养传代过程中仍会持续出现，这可能是其在癌细胞系中发生率升高的原因之一。整合基因组学与功能数据后，我们发现了选择性脆弱性：染色体碎裂细胞对诱导 DNA 损伤的药物具有耐药性，但对组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）高度敏感。利用同基因模型，我们验证了 HDACi 能够协同增强染色体碎裂细胞对诱导 DNA 损伤药物的敏感性。本研究首次建立了癌细胞系染色体碎裂的综合资源，并揭示了染色体碎裂阳性癌症的功能后果及其治疗脆弱性。

U.B.-D. 从 Accent Therapeutics 获得了与本研究无关的咨询费用，并从 Novocure 和 Galmed Pharmaceutical 获得了与本研究无关的研究经费。其余作者声明不存在利益冲突。

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关键词：染色体碎裂 · 癌细胞系 · 基因组演化 · 治疗脆弱性 · 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.30.763015v1?rss=1