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罕见编码变异和早期生活压力等环境暴露均会增加精神分裂症风险，但环境逆境是否会改变遗传学上已被证实与该疾病相关基因的表达，仍不明确。我们将早期生活压力（early-life stress，ELS）的有限垫料和筑巢（limited bedding and nesting，LBN）模型与基于Allen小鼠脑图谱配准的24重单细胞多重荧光原位杂交（mFISH）相结合，对原始SCHEMA研究鉴定的10个基因、补体基因C4b及活动标志物进行了分析，覆盖四个出生后年龄阶段的129万个细胞。全脑范围内，风险基因上调在出生后第21天（P21）最为显著，并呈现区域和细胞类型选择性效应，其中以下丘脑最为突出。Sp4和Cacna1g表现出不同的时间响应模式：在下丘脑少突胶质细胞中，Sp4在P21升高、在P90降低，而Cacna1g在P10降低。与ELS相关的C4b上调广泛存在于神经元和胶质细胞群体中，包括少突胶质细胞和少突胶质前体细胞（OPCs）。在不同脑区的细胞类型中，P10时C4b的效应与P21时Grin2a的效应呈正相关。这些发现表明，ELS会扰乱与精神分裂症相关基因的发育性表达，并揭示环境逆境与遗传易感性之间潜在的分子联系。
环境风险在易感性发育窗口期重塑高置信度精神分裂症风险基因 | bioRxiv
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https://doi.org/10.64898/2026.10.27.762379
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罕见编码变异和早期生活压力等环境暴露因素会增加精神分裂症风险，但是否
环境逆境如何改变遗传学研究所指向的相关基因的表达，目前仍不清楚。我们将早期生活应激（ELS）的有限垫料与筑巢材料（LBN）模型与配准至艾伦小鼠脑图谱的24重单细胞多重荧光原位杂交（mFISH）技术相结合，在四个出生后年龄阶段的129万个细胞中，分析了最初SCHEMA研究鉴定出的十个基因、补体基因C4b及细胞活动标志物的表达。全脑风险基因的表达上调在出生后第21天（P21）最为显著，且具有脑区和细胞类型选择性，其中下丘脑尤为突出。Sp4和Cacna1g呈现出不同的时间响应模式：下丘脑少突胶质细胞中的Sp4表达在P21升高，在P90降低，而Cacna1g表达则在P10降低。与ELS相关的C4b表达上调广泛见于神经元和胶质细胞群体，包括少突胶质细胞和少突胶质前体细胞（OPCs）。在各脑区的不同细胞类型中，P10时ELS对C4b表达的影响与P21时其对Grin2a表达的影响呈正相关。这些发现表明，ELS会扰动精神分裂症相关基因在发育过程中的表达，揭示了环境逆境与遗传易感性之间潜在的分子联系。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://github.com/Cruz-Martin-Lab
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院（NIH）
，5R01MH129732-05
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授权bioRxiv永久展示本预印本。
本预印本依据
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发布于2026年10月28日。
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2026.10.27.762379；
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环境风险在易感性发育窗口期重塑高置信度精神分裂症风险基因
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关键词：精神分裂症风险基因 · 早期生活压力 · 脑发育易感窗口 · 单细胞多重荧光原位杂交 · 下丘脑 · 补体基因C4b
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.27.762379v1?rss=1