用于治疗1B型Usher综合征的横向扩展型双AAV.SPR-MYO7A载体的临床前开发与安全性评估

内容形式：摘要译文

USH1B型Usher综合征（USH1B）由MYO7A突变引起，是最严重的Usher综合征类型，占USH1病例的50%以上。患者出生时即患有重度耳聋和前庭功能障碍，并会逐渐出现视网膜色素变性，目前尚无获批的治疗方法。MYO7A编码序列超过了腺相关病毒（AAV）的包装容量，而AAV是视网膜基因治疗的金标准载体。为解决这一问题，我们开发了双AAV杂合型和重叠型平台，以在感光细胞和视网膜色素上皮中重构全长MYO7A的表达。通过调整cDNA拆分位点并缩短非编码序列，我们获得了优化的载体组合，其全长MYO7A表达水平更高，截短蛋白则显著减少。采用具有侧向扩散能力的AAV.SPR衣壳进行包装后，在不需要造成中心凹脱离的情况下，该载体可使食蟹猴黄斑区及周边视网膜部位的MYO7A表达达到超生理水平；对于仍保留中心视力的USH1B患者而言，这是一项重要的安全性考量。为期六个月的GLP毒理学研究证实，采用smCBA启动子驱动MYO7A重构的AAV.SPR双载体ATSN-301在所有剂量下均具有良好的耐受性，并确定其未观察到不良反应剂量水平为1.2E11 vg/眼，为其推进至USH1B临床开发提供了支持。

关键词：Usher综合征1B型 · MYO7A基因治疗 · 双AAV载体 · 视网膜基因治疗 · 临床前安全性评估

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.24.760972v1?rss=1