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癌细胞通过隧道纳米管（tunneling nanotubes，TNTs）从T细胞中劫持线粒体，从而促进免疫逃逸，但线粒体丢失的潜在机制仍知之甚少。在本研究中，通过对相关基因进行靶向筛选，我们证明CD38可通过与其同源配体CD31相互作用，成为TNT形成的强效调节因子。在小鼠模型中，条件性敲低Cd38可导致依赖CD8+ T细胞的肿瘤缩小。对肿瘤浸润性T细胞进行单细胞RNA测序显示，癌细胞优先靶向Bhlhe40+效应T细胞亚群。Bhlhe40是一种转录因子，可上调S100a4的表达；已有研究表明，S100a4能够吸引纳米管。Bhlhe40上调使肿瘤新抗原特异性T细胞易发生线粒体丢失。通过Cd38敲低与S100a4抑制剂三氟拉嗪联合阻断线粒体转移，可显著抑制肿瘤生长。综上，我们的研究确定Bhlhe40-S100a4级联轴是癌细胞/T细胞线粒体转移的关键调节机制，并为开发新型癌症免疫疗法提供了重要见解。
1
计算与基因组医学中心，费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学病理学与检验医学系，美国宾夕法尼亚州费城；
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Yuhao Tan
1
计算与基因组医学中心，费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学病理学与检验医学系，美国宾夕法尼亚州费城；
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Irina Shkundina
2
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 RNA 创新研究所，美国宾夕法尼亚州费城；
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Richard Madnick
2
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 RNA 创新研究所，美国宾夕法尼亚州费城；
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Jing Hu
1
计算与基因组医学中心，费城儿童医院，美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学病理学与检验医学系，美国宾夕法尼亚州费城；
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Hongyi Zhang
3
四川省临床医学检验临床医学研究中心，四川省人民医院，电子科技大学医学院，中国四川成都
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Ziqi Yang
1
计算与基因组医学中心，费城儿童医院，……
美国宾夕法尼亚州费城儿童医院；美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系；
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Tong Wang
1
计算与基因组医学中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院；美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系；
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Xuexin Yu
3
四川省人民医院四川医学检验临床医学研究中心，中国电子科技大学医学院，中国四川成都
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Julia Fleming
1
计算与基因组医学中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院；美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系；
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Mingyao Pan
1
计算与基因组医学中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院；美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系；
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Yizhou Wang
1
计算与基因组医学中心，美国宾夕法尼亚州费城儿童医院；美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系；
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Yuanyuan Pang
1
费城儿童医院计算与基因组医学中心，美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系，美国宾夕法尼亚州费城；
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Drew Weissman
2
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 RNA 创新研究所，美国宾夕法尼亚州费城；
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Bo Li
1
费城儿童医院计算与基因组医学中心，美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学病理学与实验室医学系，美国宾夕法尼亚州费城；
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lib3{at}chop.edu
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癌细胞通过隧道纳米管（TNTs）从 T 细胞中劫持线粒体，从而促进免疫逃逸，但线粒体丢失的潜在机制仍知之甚少。在此，我们通过对相关基因进行靶向筛选，证实 CD38 通过与其同源配体 CD31 相互作用，是 TNT 形成的强效调控因子。在小鼠模型中，条件性敲低 Cd38 可导致依赖 CD8+ T 细胞的肿瘤缩小。对肿瘤浸润性 T 细胞进行单细胞 RNA 测序显示，癌细胞优先靶向 Bhlhe40+ 效应细胞亚群。Bhlhe40 是一种转录因子，可上调 S100a4 的表达；已有研究表明，S100a4 是纳米管的趋化因子。Bhlhe40 的上调会产生
针对肿瘤新抗原特异性 T 细胞的线粒体丢失易感性。通过 Cd38 敲低与 S100a4 抑制剂三氟拉嗪进行线粒体转移双重阻断，可显著抑制肿瘤生长。综上所述，我们的研究结果确定 Bhlhe40-S100a4 级联轴是癌细胞/T 细胞线粒体转移的关键调控因子，为开发新型癌症免疫疗法提供了重要见解。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助者信息
美国国家癌症研究所，
NCI R01 CA258524
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 10 月 28 日。
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癌细胞劫持 Bhlhe40⁺ T 细胞的线粒体以实现免疫逃逸
Hailong Hu，
Yuhao Tan，
Irina Shkundina，
Richard Madnick，
Jing Hu，
Hongyi Zhang，
Ziqi Yang，
Tong Wang，
Xuexin Yu，
Julia Fleming，
Mingyao Pan，
Yizhou Wang，
Yuanyuan
Pang
，Drew
Weissman
，Bo
Li
bioRxiv
2026.10.23.761277；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761277
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癌细胞从Bhlhe40⁺ T细胞中劫持线粒体以实现免疫逃逸
Hailong
Hu
，Yuhao
Tan
，Irina
Shkundina
，Richard
Madnick
，Jing
Hu
，Hongyi
Zhang
，Ziqi
Yang
，Tong
Wang
，Xuexin
Yu
，Julia
Fleming
，Mingyao
Pan
，Yizhou
Wang
，Yuanyuan
Pang
，Drew
Weissman
，Bo
Li
bioRxiv
2026.10.23.761277；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761277
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关键词：肿瘤免疫逃逸 · 隧道纳米管 · 线粒体转移 · Bhlhe40-S100a4轴 · CD38-CD31信号 · CD8+ T细胞
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.761277v1?rss=1