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尽管 tau 在调节神经元网络兴奋性方面发挥作用，而这一过程被认为在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中发生失调，但 tau 与神经元过度兴奋之间的分子机制仍不清楚。为探究内源性 tau 与神经元活动之间的相互作用，我们在大鼠海马神经元中使用荷包牡丹碱（bicuculline）增强神经元活动，或使用河豚毒素（tetrodotoxin）抑制神经元活动，处理 24 小时。长期神经元过度活跃增加了树突 tau 在 S202/T205 位点的磷酸化。这一反应仅见于兴奋性 CA1 和 CA3 锥体神经元，而未见于抑制性神经元或齿状回颗粒神经元。荷包牡丹碱处理后，树突磷酸化 tau 水平与神经元激活程度呈正相关，后者通过 cfos 表达进行测定；而抑制蛋白激酶 A（PKA）则可阻止这一反应。为考察 tau S202/T205 磷酸化的功能后果，我们将野生型 tau 或含有阻止上述位点磷酸化突变的 tau 转染至海马神经元中。野生型 tau 的过表达增加了 tau 磷酸化，并降低了神经元表面 GluA2 的水平；而磷酸化位点突变可阻止上述变化。进一步在小鼠中验证这些发现表明，长期低剂量印防己毒素（picrotoxin）处理增加了 CA3 神经元内源性 tau 在 S202/T205 位点的磷酸化。在接受印防己毒素处理的小鼠中，cfos 表达与 tau 磷酸化增加相关，且这一现象特异性地出现在 CA3 和 CA1 神经元中。综上，这些发现表明，依赖神经元活动的内源性 tau 磷酸化是兴奋性海马神经元在 PKA 激活下游对过度兴奋产生的一种选择性反应。这些数据进一步将 tau 磷酸化与 GluA2 调控改变联系起来，提示神经元过度活跃、tau 磷酸化与突触之间可能存在分子联系。与阿尔茨海默病相关的功能障碍。
神经元过度兴奋选择性地诱导兴奋性锥体神经元中的 Tau 磷酸化，并参与 GluA2 的调控 | bioRxiv
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神经元过度兴奋选择性地诱导兴奋性锥体神经元中的 Tau 磷酸化，并参与 GluA2 的调控
Manyi Nina Sun，
Kevin Vaughey，
Bian Liu，
Haidan Guo，
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Richard L. Huganir，
Meaghan Morris
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.26.762028
Manyi Nina Sun
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尽管 Tau 蛋白在调节神经元网络兴奋性方面发挥作用，而这一过程被认为在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中发生了失调，但将……
tau蛋白与神经元过度兴奋性之间的关系尚不明确。为探究内源性tau蛋白与神经元活动之间的相互作用，我们在大鼠海马神经元中使用荷包牡丹碱（bicuculline）增强神经元活动，或使用河豚毒素（tetrodotoxin）抑制神经元活动，持续24小时。长期神经元过度活跃增加了树突中tau蛋白S202/T205位点的磷酸化水平。该反应仅见于兴奋性CA1和CA3锥体神经元，而未见于抑制性神经元或齿状回颗粒神经元。荷包牡丹碱处理后，树突中的磷酸化tau蛋白水平与神经元激活程度呈正相关，后者通过cfos表达进行测定；而抑制蛋白激酶A（PKA）则可阻止这一反应。为考察tau蛋白S202/T205磷酸化的功能后果，我们将野生型tau蛋白或含有阻止上述位点磷酸化突变的tau蛋白转染至海马神经元中。野生型tau蛋白过表达增加了tau蛋白的磷酸化水平，并降低了神经元表面GluA2的表达；而磷酸化位点突变可阻止这些变化。进一步在小鼠中验证这些发现显示，长期低剂量印防己毒素（picrotoxin）处理增加了CA3神经元内源性S202/T205 tau蛋白的磷酸化水平。在接受印防己毒素处理的小鼠中，cfos表达与tau蛋白磷酸化增加相关，且这一现象特异性地出现在CA3和CA1神经元中。综上，这些发现表明，依赖神经元活动的内源性tau蛋白磷酸化是兴奋性海马神经元对过度兴奋的一种选择性反应，其发生位于PKA激活的下游。研究数据进一步将tau蛋白磷酸化与GluA2调控改变联系起来，提示神经元过度活跃、tau蛋白磷酸化与突触功能障碍之间可能存在一种与阿尔茨海默病相关的分子联系。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金资助信息
美国国立老年研究所（National Institute on Aging）
K08AG070053
Oak Hill基金
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
该预印本依据
CC-BY 4.0国际许可协议
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、
Haidan
Guo
、
Richard L.
Huganir
、
Meaghan
Morris
bioRxiv
2026.10.26.762028；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.26.762028
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神经元过度活跃选择性诱导兴奋性锥体神经元中的Tau磷酸化，并促进GluA2调控
Manyi Nina
Sun
、
Kevin
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、
Bian
Liu
、
Haidan
Guo
、
Richard L.
Huganir
、
Meaghan
Morris
bioRxiv
2026.10.26.762028；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.26.762028
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关键词：Tau蛋白磷酸化 · 神经元过度兴奋 · 海马锥体神经元 · PKA信号通路 · GluA2调控 · 阿尔茨海默病
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.26.762028v1?rss=1