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肿瘤的代谢环境受其间质液中可利用营养物质的影响，但该液体的氧化还原组成尚未得到充分界定。我们检测了三种小鼠癌症模型中肿瘤、配对健康器官及血清的间质液中的硫代谢物，发现肿瘤微环境（TME）是一个化学还原性区室，其中游离半胱氨酸占主导，其含量高于氧化态形式胱氨酸。这一现象在肺部TME中尤为显著，胱氨酸几乎不存在。我们进一步发现，肺癌细胞摄取半胱氨酸和胱氨酸的效率相近，仅依靠半胱氨酸即可增殖；同时，TME中丰富的谷胱甘肽可通过二硫键交换帮助维持半胱氨酸的还原状态。在一种硫组分与肺肿瘤间质液相匹配的培养基中，细胞不再依赖xCT介导的胱氨酸摄取。在该培养基中培养的细胞能够抵抗谷氨酰胺酶抑制剂、氧化剂和铁死亡诱导剂，并在氧化应激挑战下更好地维持NADPH水平。这些发现表明，标准培养条件会高估癌细胞对胱氨酸摄取的依赖性，以及它们对靶向氧化应激疗法的易感性。
gina.denicola{at}moffitt.org
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摘要
肿瘤的代谢环境由其间质液中可利用的营养物质所塑造，但该液体的氧化还原组成尚未得到明确界定。我们在三种癌症小鼠模型中测量了肿瘤、配对健康器官及血清间质液中的含硫代谢物，发现肿瘤微环境（TME）是一个化学还原性区室，其中游离半胱氨酸的含量高于其氧化形式胱氨酸。这一现象在肺部 TME 中尤为显著，胱氨酸几乎不存在。我们进一步发现，肺癌细胞摄取半胱氨酸和胱氨酸的效率相近，且仅以半胱氨酸为原料即可增殖；此外，TME 中丰富的谷胱甘肽可通过二硫键交换反应帮助维持半胱氨酸的还原态。在一种含硫组成与肺肿瘤间质液相匹配的培养基中，细胞不再依赖 xCT 摄取胱氨酸。在该培养基中培养的细胞能够抵抗谷氨酰胺酶抑制剂、氧化剂及铁死亡诱导剂，并且在氧化应激挑战下能更好地维持 NADPH 水平。这些发现表明，标准培养条件可能高估癌细胞对胱氨酸摄取的依赖性，以及其对靶向氧化应激疗法的易感性。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国家癌症研究所，
R01CA309659，
P01CA250984
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。
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发布于
2026年10月27日
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癌细胞直接从还原性肿瘤微环境中获取半胱氨酸
Feroza K Choudhury，
Basma A Yasseen，
Paloma Gonzalez-Sanchez，
Meredith Long，
Samantha Caldwell，
Pritin N Soni，
Suehelay Acevedo-Acevedo，
Yun Huang，
Elsa R Flores，
Chang Jiang，
Nathan P Ward，
Gina M DeNicola
bioRxiv
2026.10.25.761647；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.25.761647
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癌细胞直接从还原性肿瘤微环境中获取半胱氨酸
Feroza K Choudhury，
Basma A Yasseen，
Paloma Gonzalez-Sanchez，
Meredith Long，
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Pritin N Soni，
Suehelay Acevedo-Acevedo，
Yun Huang，
Elsa R Flores，
Chang Jiang，
Nathan P Ward，
Gina M DeNicola
bioRxiv
2026.10.25.761647；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.25.761647
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关键词：肿瘤微环境 · 半胱氨酸代谢 · 氧化还原稳态 · 胱氨酸摄取 · 铁死亡
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.25.761647v1?rss=1