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体细胞重编程需要对表观基因组和转录状态进行大规模重塑，但在细胞命运转换过程中增强染色质可塑性的机制仍未得到充分阐明。除在基因组复制中发挥关键作用外，DNA复制还为染色质重塑提供了一个动态窗口，因此可能影响重编程过程中的细胞可塑性。在此，我们发现，短暂、低剂量抑制滞后链DNA聚合酶（Polα）复合物，可显著增强人外周血单个核细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）的效率。对催化亚基PolA1进行精细调控式抑制，可提高细胞在重编程相关应激下的存活率，增强细胞对多种外界应激的耐受能力，维持基因组稳定性，并加速多能性特征的获得。PolA1受抑制的细胞在递送重编程因子后，染色质可及性迅速增加，并更快地向iPSC状态转变。与发育可塑性增强相一致，来源于PolA1抑制剂处理的细胞所形成的克隆呈穹顶状形态，并表达更多的若干初始态多能性标志物，例如SUSD2。整合成像与单核多组学分析表明，短暂抑制PolA1是重编程早期染色质重塑的强效调节手段。在功能层面，来源于PolA1抑制剂处理的iPSC细胞系能够维持稳定的多能性，并表现出增强的分化潜能，包括胚状体出芽增加，以及心肌细胞分化和成熟加快。值得注意的是，短暂、低剂量抑制PolA1会改变复制偶联的组蛋白掺入，但不会降低DNA复制速度或或影响细胞周期进程。这种两步处理方案通过预处理和后处理，使人外周血单个核细胞（PBMC）的重编程效率持续提升。上述发现揭示，复制偶联的染色质调控是调节人类细胞命运可塑性的一种尚未得到充分认识的机制，并表明短暂调节 Pol 可在重编程过程中同时增强表观基因组可塑性并维持基因组稳定性。
短暂部分抑制 DNA 聚合酶 α 可促进染色质可塑性并增强人类细胞重编程 | bioRxiv
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短暂部分抑制 DNA 聚合酶 α 可促进染色质可塑性并增强人类细胞重编程
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Xin Chen，
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Yanfeng Yang，
Guanghui Yang，
Ryan Lee，
Binbin Ma
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.25.761701
Xin Chen¹
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体细胞重编程需要对表观基因组状态和转录状态进行广泛重塑，但在细胞命运转换过程中促进染色质可塑性的机制仍未得到充分了解。除在基因组复制中发挥必不可少的作用外，DNA 复制
为染色质重塑提供了一个动态窗口，因此可能影响重编程过程中的细胞可塑性。在此，我们表明，低剂量、短暂抑制滞后链DNA聚合酶α（Pol α）复合体，可显著增强人外周血单个核细胞重编程为诱导性多能干细胞（iPSCs）的效率。对催化亚基PolA1进行精细调控的抑制，可提高细胞在重编程相关应激下的存活率，增强细胞对多种外源应激的耐受能力，维持基因组稳定性，并加速多能性特征的获得。PolA1受到抑制的细胞在递送重编程因子后，染色质可及性迅速增加，并加速向iPSC状态转变。与发育可塑性增强相一致，来源于PolA1抑制剂处理的细胞所形成的克隆呈现穹顶状形态，并且多种初始态多能性标志物（如SUSD2）的表达升高。整合成像分析与单核多组学分析表明，短暂抑制PolA1是重编程早期染色质重塑的强效调控因素。在功能上，来源于PolA1抑制剂处理的iPSC细胞系能够维持稳定的多能性，并表现出增强的分化潜能，包括胚状体出芽增加，以及心肌细胞分化和成熟加速。值得注意的是，短暂且低剂量的PolA1抑制会改变复制偶联的组蛋白掺入过程，但不会降低DNA复制速度，也不影响细胞周期进程。这种双阶段处理方案通过处理前后协同作用，使人PBMCs获得持续提高的重编程效率。综上，这些研究结果揭示，复制偶联的染色质调控是调节……的一个未被充分认识的机制。
人类细胞命运可塑性；并证明，在重编程过程中，短暂调节 Pol α 可同时增强表观基因组可塑性并维持基因组稳定性。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已申报的资助方信息
霍华德·休斯医学研究所，
版权
本预印本的版权所有者为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议开放。
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发布于 2026 年 10 月 28 日。
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短暂部分抑制 DNA 聚合酶 α 促进染色质可塑性并增强人类细胞重编程
Xin Chen、Jian Qi Luo、Yanfeng Yang、Guanghui Yang、Ryan Lee、Binbin Ma
bioRxiv
2026.10.25.761701；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.25.761701
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短暂部分抑制 DNA 聚合酶 α 促进染色质可塑性并增强人类细胞重编程
Xin
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Yanfeng
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Guanghui
Yang
，
Ryan
Lee
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Binbin
Ma
bioRxiv
2026.10.25.761701；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.25.761701
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关键词：体细胞重编程 · 诱导多能干细胞 · 染色质可塑性 · DNA聚合酶α · 表观基因组重塑 · 细胞命运转换
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.25.761701v1?rss=1