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背景 造血细胞移植（HCT）可在范可尼贫血（FA）患者中恢复供者来源的造血功能，但受者的基质细胞及其他非造血细胞仍未得到基因校正。我们研究了HCT后持续存在的FA受者环境在多大程度上影响供者来源造血细胞的代谢、氧化还原、炎症及表观遗传表型。方法 分析健康供者、HCT前后的FA患者以及作为移植对照的HCT后重型再生障碍性贫血（SAA）患者的外周血样本，并在可获得时分析骨髓样本。检测线粒体功能、细胞能量状态、氧化损伤、抗氧化反应及循环细胞因子。将健康供者单个核细胞暴露于FANCA缺陷型间充质基质细胞或FA成纤维细胞的条件培养基中，并以FANCA校正的成纤维细胞作为对照。此外，还进行了DNA甲基化谱分析、急性炎症刺激，以及针对炎症通路或线粒体氧化应激的药理学干预。结果 尽管供者嵌合率持续保持完全，FA受者在HCT后仍存在促炎、促氧化的循环环境，而SAA移植对照中未观察到这一现象。暴露于该环境的供者来源单个核细胞出现了独特的功能障碍表型，其特征包括线粒体氧化磷酸化和能量稳态受损、代偿性抗氧化及应激反应激活，以及持续的脂质和蛋白质氧化。离体培养96 h后仍可检测到这些改变，提示细胞发生了相对稳定的重塑；同时，DNA甲基化谱虽整体向供者状态偏移，但♀♀♀♀♀♀保留了中间型 FA 相关表观遗传特征。机制研究显示，来自 FANCA 缺陷基质细胞和 FA 成纤维细胞的条件培养液，会在健康供者细胞中重现线粒体异常和氧化异常，而来自 FANCA 基因校正成纤维细胞的条件培养液则不会。靶向炎症通路或线粒体氧化应激的药物治疗可改善能量稳态并减少氧化损伤，支持慢性炎症和氧化应激在微环境驱动的供者来源细胞表型中发挥促成作用。结论 HCT 可纠正 FA 造血功能，但无法使受者环境完全恢复正常。持续暴露于 FA 微环境会促使移植后供者来源的造血细胞发生代谢、氧化还原、信号传导及表观遗传重塑。这些发现表明，受者环境是影响 HCT 后细胞生物学特征的一个决定因素，并凸显慢性炎症和氧化应激是促成 FA 中供者细胞重塑的机制。
移植后范可尼贫血受者驱动的供者造血细胞代谢与表观遗传重塑。| bioRxiv
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移植后范可尼贫血受者驱动的供者造血细胞代谢与表观遗传重塑。
Matilde Balbi，Stefano Regis，Giovanni Fiorito，Paolo Uva，Marta Maragliano，Fabio Corsolini，Federica Raggi，Luca Arcuri，Maria Carla Giarratana，Sara Pestarino，Ramona Tallone，Andrea Beccaria，Vanessa Cossu，Giorgia Damonte，Martina Serra，Grazia Maria Spaggiari，Carlo Dufour，Maura Faraci，Silvia Ravera，Filomena Pierri，Enrico Cappelli
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.26.761890
Matilde Balbi
1
意大利热那亚大学实验医学系，意大利热那亚；
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Stefano Regis
2
意大利热那亚 IRCCS Giannina Gaslini 研究所细胞治疗实验室；
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Giovanni Fiorito
3
意大利热那亚 IRCCS Giannina Gaslini 研究所临床生物信息学部门；
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Paolo Uva
3
意大利热那亚 IRCCS Giannina Gaslini 研究所临床生物信息学部门；
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Marta Maragliano
3
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Fabio Corsolini
4
意大利热那亚 IRCCS Giannina Gaslini 研究所血液科；
Gaslini，意大利热那亚；
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Federica Raggi
4
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所血液科；
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Luca Arcuri
4
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所血液科；
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Maria Carla Giarratana
4
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所血液科；
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Sara Pestarino
5
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所儿科血液肿瘤科造血干细胞移植中心；
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Ramona Tallone
6
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所儿科血液与肿瘤科肿瘤治疗后诊断、观察与预防（D.O.P.O.）门诊。
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Andrea Beccaria
6
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所儿科血液与肿瘤科肿瘤治疗后诊断、观察与预防（D.O.P.O.）门诊。
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Vanessa Cossu
1
意大利热那亚，热那亚大学实验医学系；
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Giorgia Damonte
1
意大利热那亚，热那亚大学实验医学系；
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Martina Serra
1
意大利热那亚，热那亚大学实验医学系；
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Grazia Maria Spaggiari
1
意大利热那亚，热那亚大学实验医学系；
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Carlo Dufour
4
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所血液科；
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Maura Faraci
5
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所儿科血液肿瘤科造血干细胞移植科；
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Silvia Ravera
1
意大利热那亚，热那亚大学实验医学系；
通讯请联系：
silvia.ravera{at}gmail.com
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Filomena Pierri
5
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所儿科血液肿瘤科造血干细胞移植科；
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Enrico Cappelli
4
意大利热那亚，IRCCS Giannina Gaslini 研究所血液科；
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背景
造血_久久爱
细胞移植（HCT）可在范可尼贫血（FA）患者中重建供者来源的造血功能，但受者的基质细胞及其他非造血细胞仍未得到遗传学纠正。我们研究了HCT后持续存在的FA受者环境在多大程度上影响供者来源造血细胞的代谢、氧化还原、炎症及表观遗传学表型。
方法
我们对健康供者、HCT前后FA患者以及HCT后重型再生障碍性贫血（SAA）患者（作为移植对照）的外周血样本，并在样本可获得时对骨髓样本进行了分析。评估了线粒体功能、细胞能量状态、氧化损伤、抗氧化反应及循环细胞因子水平。将健康供者单个核细胞暴露于FANCA缺陷型间充质基质细胞或FA成纤维细胞的条件培养基中，并以FANCA校正型成纤维细胞作为对照。此外，还进行了DNA甲基化谱分析、急性炎症刺激，以及针对炎症通路或线粒体氧化应激的药理学干预。
结果
尽管供者嵌合率持续保持完全，FA受者在HCT后仍保留一种促炎和促氧化的循环环境，而这一现象在SAA移植对照中未被观察到。暴露于该环境中的供者来源单个核细胞获得了一种独特的功能障碍表型，其特征包括线粒体氧化磷酸化和能量稳态受损、代偿性抗氧化及应激反应激活，以及持续存在的脂质和蛋白质氧化。这些改变在离体培养96小时后仍可检测到，提示细胞发生了相对稳定的重塑；与此同时，DNA甲基化谱尽管总体上向供者状态偏移，但仍保留了中间性……
FA相关表观遗传特征。机制上，来自FANCA缺陷基质细胞和FA成纤维细胞的条件培养基可在健康供者细胞中重现线粒体和氧化异常，而经FANCA校正的成纤维细胞则不会产生这一现象。针对炎症通路或线粒体氧化应激的药理学干预改善了能量稳态并减少了氧化损伤，支持慢性炎症和氧化应激参与微环境驱动的供者来源细胞表型改变这一观点。
结论
造血细胞移植（HCT）可纠正FA相关的造血异常，但无法使受者环境完全恢复正常。移植后，持续暴露于FA微环境会促进供者来源造血细胞发生代谢、氧化还原、信号传导及表观遗传重塑。这些发现表明，受者环境是决定移植后细胞生物学特征的重要因素，并凸显慢性炎症和氧化应激是导致FA中供者细胞重塑的机制。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助者信息声明
意大利范可尼贫血研究协会（Associazione Italiana Ricerca sull’Anemia di Fanconi ODV），AIRFA2019基金
意大利卫生部，Grant5XMILR1基金
意大利卫生部，2024年度常规研究基金
意大利癌症研究协会，MFAG基金25850
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助者，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于2026年10月28日。
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bioRxiv
2026.10.26.761890；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.26.761890
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关键词：范可尼贫血 · 造血细胞移植 · 微环境重塑 · 线粒体功能障碍 · 氧化应激 · DNA甲基化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.26.761890v1?rss=1