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面对日益加剧的抗微生物药物耐药性（AMR），噬菌体疗法有望成为抗生素的替代方案，但其疗效受到生物膜、宿主范围狭窄以及宿主细菌迅速产生噬菌体抗性等因素的限制。在此，我们提出一种基于噬菌体的抗菌新理念：利用小分子帮助噬菌体感染并杀死细菌。我们通过棋盘法协同试验、生长曲线测定和生物膜试验，评估了短链和中链脂肪酸（SCFAs/MCFAs）与多种裂解性噬菌体联用对18株嗜麦芽窄食单胞菌的作用，并将分析扩展至120余株金黄色葡萄球菌、肠球菌属和铜绿假单胞菌临床分离株。pH为中性的MCFAs（C6–C10）具有杀菌活性，不降低噬菌体活性，并可与噬菌体协同作用，在48小时内延缓或阻止噬菌体抗性细菌的再度增殖。MCFAs可降低附着态和游离态细菌的生物量，并与作用于细胞包膜的抗生素（多黏菌素B、头孢他啶、美罗培南）产生协同作用，支持其作用机制涉及细菌细胞包膜破坏。噬菌体与MCFAs的协同效应在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中均有观察：在18株嗜麦芽窄食单胞菌与4种裂解性噬菌体的组合中，噬菌体与MCFAs联用主要表现为相加至协同作用；在91株肠球菌属菌株中，pH为中性的C8与噬菌体CAR广泛表现出协同作用，并能够杀死单独使用噬菌体难以杀灭的菌株；在18株金黄色葡萄球菌中，作用效果取决于配比，随噬菌体与MCFA比例的不同而表现为协同或拮抗作用；在14株铜绿假单胞菌中，相互作用主要表现为相加作用。总体而言，本研究凸显了MCFAs作为潜在治疗辅助物、稳定并拓展噬菌体疗效的应用价值，并强调了……小分子作为噬菌体佐剂的总体潜力。
katrine{at}uci.edu
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面对日益严重的抗微生物药物耐药性（AMR）问题，噬菌体疗法为抗生素提供了一种有前景的替代方案，但其疗效受到生物被膜、宿主范围狭窄以及宿主细菌快速产生噬菌体耐药性的限制。在此，我们提出一种基于噬菌体抗菌剂的新概念：利用小分子辅助噬菌体感染并杀灭细菌。通过棋盘法协同试验、生长曲线分析和生物被膜试验，我们评估了短链脂肪酸/中链脂肪酸（SCFAs/MCFAs）与多种裂解性噬菌体联合使用时，对18株嗜麦芽窄食单胞菌（*Stenotrophomonas maltophilia*）的作用，并进一步将分析范围扩展至120多株临床分离的金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*）、肠球菌属（*Enterococcus* spp.）和铜绿假单胞菌（*Pseudomonas aeruginosa*）。pH中性的中链脂肪酸（C6–C10）具有杀菌作用，不会降低噬菌体活性，并可与噬菌体产生协同作用，从而在48小时内延迟或阻止噬菌体耐药细菌的再度增殖。中链脂肪酸降低了附着态和游离态细菌的生物量，并与作用于细菌包膜的抗生素（多黏菌素B、头孢他啶和美罗培南）表现出协同作用，这支持其作用机制涉及细菌包膜破坏。噬菌体–中链脂肪酸协同作用同时存在于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中：在18株嗜麦芽窄食单胞菌和4种裂解性噬菌体中，噬菌体–中链脂肪酸组合主要表现为相加至协同作用；在91株肠球菌属菌株中，pH中性的C8与噬菌体CAR产生了广泛的协同作用，并使单独使用噬菌体难以杀灭的菌株实现了杀灭；在18株金黄色葡萄球菌中，其作用取决于化学计量关系，即随着噬菌体与中链脂肪酸比例的变化，既可表现为协同作用，也可表现为拮抗作用；在14株铜绿假单胞菌中，两者之间的相互作用总体上以相加作用为主。总之，本研究将中链脂肪酸提升为
能够稳定并拓展噬菌体疗效的潜在治疗性辅助剂，并凸显小分子作为噬菌体佐剂的总体潜力。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
美国教育部“国家需求领域研究生援助”培训资助
，P200A240034
美国国立卫生研究院培训资助
，T32GM152338
囊性纤维化基金会
，003135F221
囊性纤维化研究所
，PG13391
，5680618
版权
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本文依据
CC-BY 4.0 国际许可协议
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发布于2026年10月28日。
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脂肪酸与噬菌体协同对抗多重耐药病原体
Kayla R. Raygoza
，
Andrew Saghir
，
Yu Chen
，
Faith Cribbs
，
Ritwik Kumar
，
Liana Hase-Penn
，
Kyle Kim
，
Alisha N. Monsibais
，
Gina Faraci
，
Sage J. B. Dunham
，
Katrine Whiteson
bioRxiv
2026.10.27.759484；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.27.759484
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Kayla R Raygoza，
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Faith Cribbs，
Ritwik Kumar，
Liana Hase-Penn，
Kyle Kim，
Alisha N. Monsibais，
Gina Faraci，
Sage J. B. Dunham，
Katrine Whiteson
bioRxiv
2026.10.27.759484；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.27.759484
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关键词：噬菌体疗法 · 中链脂肪酸 · 噬菌体协同作用 · 多重耐药病原体 · 生物膜 · 抗菌药物耐药性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.27.759484v1?rss=1