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三阴性乳腺癌通常会上调丝氨酸合成通路，从而对外源性丝氨酸/甘氨酸限制产生耐受。为识别在丝氨酸/甘氨酸受限条件下出现的脆弱性，我们在耐受性三阴性乳腺癌细胞中开展了代谢相关CRISPR敲除筛选，并鉴定出线粒体叶酸代谢是其关键依赖因素。叶酸转运蛋白SLC25A32的缺失使小鼠和人源癌细胞对甘氨酸饥饿更加敏感，抑制了膳食丝氨酸/甘氨酸限制期间的肿瘤生长，并削弱了转移潜能。从机制上看，SLC25A32缺陷破坏了依赖叶酸的甘氨酸生成，导致甘氨酸营养缺陷、谷胱甘肽耗竭和氧化应激。这些发现表明，SLC25A32可能是一个潜在的治疗靶点，可用于增强三阴性乳腺癌对膳食丝氨酸/甘氨酸限制的反应。
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三阴性乳腺癌通常会上调丝氨酸合成通路，使其能够抵抗外源性丝氨酸/甘氨酸限制。
为识别在丝氨酸/甘氨酸限制条件下出现的脆弱性，我们在耐受性三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中开展了代谢性CRISPR敲除筛选，并鉴定出线粒体叶酸代谢是一个关键依赖。叶酸转运蛋白SLC25A32的缺失使小鼠和人源癌细胞对甘氨酸饥饿更加敏感，在膳食丝氨酸/甘氨酸限制期间抑制肿瘤生长，并削弱转移潜能。从机制上看，SLC25A32缺陷破坏了依赖叶酸的甘氨酸生成，导致甘氨酸营养缺陷、谷胱甘肽耗竭和氧化应激。这些发现表明，SLC25A32可能是一个潜在的治疗靶点，可用于提高TNBC对膳食丝氨酸/甘氨酸限制的响应。
利益冲突声明
K.H.V.担任百时美施贵宝董事会成员并持有其股份，同时担任RAZE Therapeutics、Volastra Pharmaceuticals和Kovina Therapeutics的科学顾问委员会成员（持有股票期权）。她是Faeth Therapeutics的共同创始人、顾问及股东。该公司致力于探索限制非必需氨基酸对患者治疗效果的影响。她还担任Cell、Cancer Cell、Molecular Cell、Cell Metabolism和Cell Press Blue的顾问委员会成员。她曾获得阿斯利康的研究经费，并参与了CRUK Cancer Research Technology提交的专利申请WO/2017/144877。其他作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助者信息
Breast Cancer Now
资助编号：2024.11PR1723
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助者，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
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发布于2026年10月28日。
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关键词：三阴性乳腺癌 · 线粒体叶酸代谢 · SLC25A32 · 丝氨酸/甘氨酸限制 · 氧化应激
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.26.756950v1?rss=1