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代谢适应对于机会致病性真菌新型隐球菌（*Cryptococcus neoformans*）的致病性至关重要。尽管氨基酸生物合成途径是决定真菌病原体适应性的关键因素，但脯氨酸生物合成在生理学上的作用仍未得到充分阐明，现有研究大多聚焦于脯氨酸分解代谢。在本研究中，我们对新型隐球菌中的脯氨酸生物合成酶Pro1、Pro2和Pro3进行了表征。脯氨酸可通过两条最终汇聚于Δ1-吡咯啉-5-羧酸（P5C）的途径合成：一条是以谷氨酸为起点、经由Pro1和Pro2的从头合成途径；另一条是经由Car1和Car2的精氨酸来源旁路；两条途径均需要Pro3催化P5C最终还原为脯氨酸。尽管所有生物合成突变体均表现出严格的脯氨酸营养缺陷，但它们对毒力的需求存在显著差异：在小鼠感染模型中，*pro1*Δ和*pro2*Δ突变体仍保持完全毒力，而*pro3*Δ突变体则表现出显著减弱的毒力，并伴随生长缺陷和细胞壁完整性受损。对P5C生成途径进行遗传阻断可部分恢复*pro3*Δ突变体的不同表型：敲除*PRO2*可缓解生长延迟，同时敲除*PRO2*和*CAR2*则可部分恢复细胞大小；然而，细胞壁缺陷仍未得到改善。这种解耦现象表明，细胞生长依赖于P5C生成代谢通量的适当平衡，而细胞壁完整性则依赖于一种不同的机制，该机制无法通过阻断P5C生成得到纠正。综上，这些发现表明Pro3是连接脯氨酸生物合成与细胞壁稳态的代谢关卡，并确立了脯氨酸代谢的生物合成支路是此前未被充分认识的真菌病理生物学决定因素。
脯氨酸生物合成中的汇聚步骤将细胞壁完整性与新型隐球菌的毒力相联结 | bioRxiv
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脯氨酸生物合成中的汇聚步骤将细胞壁完整性与新型隐球菌的毒力相联结
Yujin Lee，
Minjae Lee，
Seun Kang，
Hyunjin Cha，
Doyeon Won，
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Won-Jae Lee，
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Yong-Sun Bahn
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761337
Yujin Lee
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代谢适应对于机会致病真菌新型隐球菌（*Cryptococcus neoformans*）的致病性至关重要。尽管氨基酸生物合成途径是决定真菌病原体适应性的关键因素，但脯氨酸生物合成在生理过程中的作用仍未得到充分理解，现有研究大多聚焦于脯氨酸分解代谢。在本研究中，我们对新型隐球菌中的脯氨酸生物合成酶Pro1、Pro2和Pro3进行了表征。脯氨酸可通过两条最终汇聚于Δ¹-吡咯啉-5-羧酸（P5C）的途径合成：一条是由谷氨酸经Pro1和Pro2介导的从头合成途径，另一条是由Car1和Car2介导的精氨酸衍生旁路；两条途径均需要Pro3将P5C最终还原为脯氨酸。尽管所有生物合成突变体均表现出严格的脯氨酸营养缺陷，但它们对毒力的需求存在显著差异：在小鼠感染模型中，pro1Δ和pro2Δ突变体仍保持完全毒力，而pro3Δ突变体则表现出显著减弱的毒力，并伴随生长缺陷和细胞壁完整性受损。对P5C生成途径进行遗传破坏，可部分恢复pro3Δ突变体的不同表型：删除PRO2可缓解生长延迟，同时删除PRO2和CAR2可部分恢复细胞大小，而细胞壁缺陷仍未得到解决。这种分离现象表明，生长需要维持P5C生成代谢通量的适当平衡，而细胞壁完整性则依赖于一种不同的机制，单纯阻断P5C生成无法恢复该过程。综上，这些发现鉴定出Pro3是连接脯氨酸生物合成与细胞壁稳态的代谢闸门，并确立了脯氨酸代谢的生物合成分支是此前未被充分认识的决定因素。
真菌病理生物学。
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发布于 2026 年 10 月 27 日。
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Doyeon Won，
Kyung-Ah Lee，
Won-Jae Lee，
Kyung-Tae Lee，
Yong-Sun Bahn
bioRxiv
2026.10.23.761337；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761337
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2026.10.23.761337；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761337
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关键词：新型隐球菌 · 脯氨酸生物合成 · 细胞壁完整性 · 真菌毒力 · 代谢适应
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.761337v1?rss=1