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表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的获得性耐药仍是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的一项重大临床挑战。在第一代和第三代EGFR抑制剂的持续治疗过程中，肿瘤往往逐步产生耐药性增强的EGFR变体。尤其是，EGFR L858R/T790M/C797S三重突变可使肿瘤对早期一代抑制剂产生耐药，同时破坏第三代抑制剂（如奥希替尼）所必需的共价结合。为此，我们建立了一个集成计算与实验的方法框架，用于鉴定对三重突变型EGFR与野生型EGFR具有差异活性的化合物。我们利用配对的生物活性测定数据，训练了突变体感知的配对活性回归模型；随后，采用支持向量机分类器对满足严格效力和突变体偏好标准的预测候选物进行三重突变体活性评估。将这一序贯筛选方法应用于1200万种分子后，共鉴定出16个共识命中化合物，其中包括若干此前报道的、可抑制耐药EGFR变体的化合物。基于其预测的差异活性及既往表征程度，我们优先选取5个命中化合物开展初步生化评价，并进一步选取其中2个进行深入的生化、细胞和结构表征。与表现最佳化合物形成复合物的突变型EGFR晶体结构揭示了ATP结合裂隙内两种不同的非共价结合模式，证明该方法框架能够鉴定具有多样结合模式的高效抑制剂。总体而言，本研究表明，将突变体选择性以配对活性的形式纳入预测框架，有助于识别...突变型EGFR抑制剂，并为评估其效力和选择性提供了见解。所发现的互补性结构为优化这些化合物及未来用于对抗耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）药物的效力、突变体偏好性和类药性提供了经实验确定的模板。
配对活性学习支持突变选择性 EGFR 抑制剂的系统性鉴定 | bioRxiv
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Jie Zhu，
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Tero Aittokallio
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https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760684
Jie Zhu
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tero.aittokallio{at}helsinki.fi
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在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂获得性耐药仍是一个重大的临床挑战。第一代和第三代 EGFR 抑制剂的连续治疗往往会导致耐药性逐渐增强的 EGFR 变异体。尤其是 EGFR L858R/T790M/C797S 三重突变可使肿瘤对早期一代抑制剂产生耐药性，同时破坏第三代抑制剂（如奥希替尼）发挥作用所必需的共价结合。在本研究中，我们构建了一个整合计算与实验的方法框架，用于鉴定在三重突变型 EGFR 与野生型 EGFR 之间具有差异活性的化合物。研究利用配对的生物活性测定数据，训练了突变体感知的配对活性回归模型；随后，采用支持向量机分类器对满足严格效力和突变体偏好标准的预测候选物进行三重突变活性评估。将这一序贯筛选方法应用于 1200 万个分子后，鉴定出 16 个共识命中化合物，其中包括若干此前已报道的耐药 EGFR 变异体抑制剂。基于其预测的差异活性及既往表征程度，研究优先选取 5 个命中化合物进行初步生化评价，并进一步选出其中 2 个开展深入的生化、细胞和结构表征。与表现最佳化合物形成复合物的突变型 EGFR 晶体结构揭示了 ATP 结合裂隙内两种不同的非共价结合模式，证明了……
用于识别具有多样结合模式的高效抑制剂的框架。总体而言，本研究阐明了如何将突变体选择性作为成对活性纳入预测框架，从而支持突变型 EGFR 抑制剂的鉴定，并深入了解其效力和选择性。所发现的互补结构为优化这些化合物及未来用于对抗耐药性 NSCLC 的化合物的效力、突变体偏好性和类药性提供了经实验确定的模板。
利益冲突声明
MM 和 TA 曾接受来自 Mobius Biotechnology GmbH 的、与本研究无关的研究经费。其他作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://github.com/Jiezhu1995/EGFR-mutant-preference-ML
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 10 月 26 日。
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成对活性学习
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Jie
Zhu
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Weikaixin
Kong
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Liting
Huang
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Zejia Z
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Huiyan
Ying
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Kari J
Kurppa
，
Mitro
Miihkinen
，
Su-Jie
Zhu
，
Tero
Aittokallio
bioRxiv
2026.10.21.760684；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760684
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配对活性学习支持系统性鉴定突变体选择性 EGFR 抑制剂
Jie
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Weikaixin
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Song
，
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Ying
，
Kari J
Kurppa
，
Mitro
Miihkinen
，
Su-Jie
Zhu
，
Tero
Aittokallio
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2026.10.21.760684；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760684
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关键词：EGFR突变体 · 选择性抑制剂 · 获得性耐药 · 配对活性学习 · 支持向量机 · 结构生物学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760684v1?rss=1