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细胞朊蛋白（PrP^C）自催化构象变化为富含β-折叠的痒病同工型（PrP^Sc）是朊病毒疾病发生的驱动因素，但其确切的分子机制仍不清楚。为探究这一问题，我们采用多管齐下的研究框架，整合网络理论分析、分子动力学（MD）模拟和实验验证，以表征维持人类PrP（huPrP）结构完整性的关键残基。我们采用三种严格的网络分析方法——中心性指标、最短路径变化比例（SPAF）和差异网络（DN）——评估以下残基相互作用网络（RIN）：（A）野生型（WT）huPrP，以及（B）五种与疾病相关的点突变体（Met166Val、Glu220Lys、Glu200Lys、Asp178Asn和Ser170Asn）。在所有不同的点突变中，五个残基（Met206、Val209、Val210、Met213和Cys214）均表现出较高的中心性评分。SPAF和DN分析表明，这些位置发生改变会破坏网络连通性，并提高蛋白质错误折叠及蛋白酶抗性的倾向。为验证这些拓扑学发现，我们通过定点诱变对C端结构域（121–230）中的关键残基进行了替换。利用圆二色（CD）光谱监测热变性发现，与WT相比，Met213Ala替换显著降低了熔解温度Tm；而Val210Ala变体的Tm则与WT相近。此外，对从头预测的AlphaFold突变体结构进行MD模拟也证实了这些发现。突变体表现出更大的结构柔性和偏离程度，其平均均方根偏差从WT的0.18 nm升高至Cys214Ala的0.32 nm、Met206Ala的0.29 nm和Val210Lys的0.25 nm。理论与……实验技术为识别蛋白质稳定性的关键决定因素提供了可靠的框架。
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细胞朊蛋白（PrP_(C)）发生自催化构象变化，转变为富含 β-折叠的痒病异构体（PrP_(SC)），这一过程会引发朊病毒疾病，但其确切分子机制仍不清楚。为此，我们采用整合网络理论分析、分子动力学（MD）模拟和实验验证的多管齐下框架，表征决定人类 PrP（huPrP）结构完整性的关键残基。我们对以下残基相互作用网络（RIN）进行了评估：（A）野生型（WT）huPrP；以及（B）五种与疾病相关的点突变体（Met166Val、Glu220Lys、Glu200Lys、Asp178Asn 和 Ser170Asn）。评估采用了三种严谨的网络分析方法：中心性指标、最短路径改变比例（SPAF）和差异网络（DN）。在所有这些不同的点突变中，五个残基（Met206、Val209、Val210、Met213 和 Cys214）均持续表现出较高的中心性得分。SPAF 和 DN 分析表明，这些位置发生改变会破坏网络连通性，并增加错误折叠和蛋白酶抗性的倾向。为验证这些拓扑分析结果，我们通过定点诱变替换了 C 端结构域（121–230）内的关键残基。利用圆二色（CD）光谱监测热变性，结果显示，与 WT 相比，Met213Ala 替换显著降低了熔解温度 T_(m)；而 Val210Ala 变体的 T_(m) 与 WT 相近。此外，对 AlphaFold 从头预测的突变体结构进行 MD 模拟，也证实了这些发现。突变体表现出更大的结构柔性和偏离程度，平均均方根偏差从 0.18 nm（WT）升高至 0.32 nm（Cys214Ala）、0.29
0.25 nm（Val210Lys）。这种理论与实验技术的结合，为识别蛋白质稳定性的关键决定因素提供了一个稳健的框架。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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本预印本的版权归作者/资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本内容依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 10 月 27 日。
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从系统生物学视角研究人类朊蛋白及其突变体
Swati Sharma、Faruque Siddique、Deep Nath、Jayanta Mukhopadhyay、Soumen Roy
bioRxiv
2026.10.24.761545；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.24.761545
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从系统生物学视角研究人类朊蛋白及其突变体
Swati Sharma、Faruque Siddique、Deep Nath、Jayanta Mukhopadhyay、Soumen Roy
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2026.10.24.761545；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.24.761545
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关键词：朊蛋白 · 蛋白质错误折叠 · 残基相互作用网络 · 分子动力学模拟 · 蛋白质稳定性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.24.761545v1?rss=1