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细胞外酸中毒是侵袭性肿瘤的标志之一，并会抑制细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）介导的杀伤作用，但持续暴露于酸性环境如何重塑 T 细胞的细胞毒性，目前尚不清楚。在此，我们发现，慢性酸中毒会驱动人 CD8+ T 细胞发生溶酶体重塑，使溶酶体转变为质子汇；这种适应最终通过持续释放囊泡耗竭细胞内的颗粒酶 B 储备，从而损害杀伤功能。在 pH 6.5 条件下培养的 CD8+ T 细胞定量蛋白质组学分析表明，溶酶体是酸驱动重塑的主要靶点：CTL 上调液泡型 H+-ATP 酶的 V1 亚基，并使溶酶体腔内进一步酸化。重塑后的区室中，溶酶体膜蛋白（LAMP1、LAMP2、CD63、CD68）在转录后水平积累，组织蛋白酶含量升高，蛋白水解活性增强。慢性酸性环境还会扩大内质网（ER）和溶酶体中的 Ca2+ 储库，但不改变胞质 Ca2+ 水平；同时，它会驱动 Ca2+ 依赖性的 LAMP1+ 溶酶体来源囊泡持续释放，耗竭细胞内的颗粒酶 B 储备，进而导致 CTL 活性降低。这些发现表明，溶酶体适应是细胞在细胞外酸中毒环境中存活所付出的代价，并提示溶酶体水解酶活性可能是提升酸性肿瘤微环境中 CTL 功能的潜在靶点。
suman.mitra{at}inserm.fr
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细胞外酸中毒是侵袭性肿瘤的标志性特征，并会抑制细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）介导的杀伤作用；然而，持续暴露于酸性环境如何重塑 T 细胞的细胞毒性，尚未得到充分阐明。本文显示，慢性酸中毒会驱动人 CD8⁺ T 细胞发生溶酶体重塑，使溶酶体转变为“质子汇”。这种适应最终通过组成性囊泡释放耗竭细胞内的颗粒酶 B 储备，从而损害细胞杀伤能力。在 pH 6.5 条件下培养的 CD8⁺ T 细胞进行定量蛋白质组学分析后发现，溶酶体是酸驱动重塑的主要靶细胞器：CTL 上调液泡 H⁺-ATP 酶的 V1 亚区段，并使溶酶体腔高度酸化。重塑后的细胞区室在转录后水平积累了更多溶酶体膜蛋白（LAMP1、LAMP2、CD63 和 CD68），同时富集更多组织蛋白酶，并表现出增强的蛋白水解活性。慢性酸性环境还会扩大内质网（ER）和溶酶体中的 Ca²⁺ 储备，但不改变胞质 Ca²⁺ 水平；此外，该环境会驱动 LAMP1⁺ 溶酶体来源囊泡发生组成性、依赖 Ca²⁺ 的释放，从而耗竭细胞内的颗粒酶 B 储备，并导致 CTL 活性降低。这些发现表明，溶酶体适应是细胞在细胞外酸中毒环境中存活所付出的代价，并提示溶酶体水解酶活性可能成为改善酸性肿瘤环境中 CTL 功能的潜在靶点。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
版权
版权所有者为本预印本的作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本作品依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开发布。
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发布于
2026年10月27日。
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、
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Touil
、
Ignacio
Moraga
、
Bruno
Quesnel
、
Rahul
Roychoudhuri
、
Robert
Eil
、
Linda V
Sinclair
、
Jonathan
Martinez
、
Suman
Mitra
bioRxiv
2026.10.21.760659；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760659
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溶酶体对细胞外酸性的适应会损害 CD8+ T 细胞的细胞毒性
Benjamin
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关键词：CD8+ T细胞 · 溶酶体重塑 · 细胞外酸中毒 · 颗粒酶B耗竭 · 细胞毒性功能 · 肿瘤微环境
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760659v1?rss=1