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一线抗疟药物耐药性持续威胁疟疾防控，凸显了开发新型化学骨架的迫切需求。恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶（PfDHODH）催化嘧啶从头生物合成过程中的关键步骤，是已验证的抗疟药物靶点。尽管 PfDHODH 抑制剂 DSM265 已进入临床开发阶段，但与耐药相关的突变表明，仍需开发结构各异的抑制剂。本研究报告了通过靶标导向的高通量筛选，从 432,592 种化合物中发现 PfDHODH 抑制剂，并对其进行了结构表征。通过剂量–反应实验评估初筛命中化合物对无性期血液期寄生虫的活性，并开展哺乳动物线粒体毒性实验及 HepG2 细胞毒性分析，最终获得 348 个命中化合物。根据其对 PfDHODH 及间日疟原虫（P. vivax）和伯氏疟原虫（P. berghei）同源酶的抑制效果，优选出 7 种代表性化合物；其 X 射线共晶结构揭示了这些化合物在活性位点中的不同结合模式。Ferulenol 对重组 PfDHODH（rPfDHODH）和重组间日疟原虫 DHODH（rPvDHODH）表现出亚微摩尔级抑制活性，同时具有强效的血液期活性；其异戊烯基尾部还可提供额外的疏水相互作用。化合物 2 对所有受试 DHODH 酶均表现出最高效力，但对 PfDHODH 的选择性较低，这可能与其不同的结合取向及呋喃甲基取代基有关。与 DSM265 的比较结构分析揭示了结合位点的若干特征，可为设计效力和选择性更优的新一代 PfDHODH 抑制剂提供指导。
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关键词：恶性疟原虫 · PfDHODH抑制剂 · 抗疟药物发现 · 结构生物学 · 高通量筛选 · 机制性抑制
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.25.761520v1?rss=1