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纤毛病是一类由纤毛功能缺陷引起的、无法治愈且具有多效性的疾病。若干纤毛病表型源于 GLI 转录因子的加工与活性异常，但通过过表达 GLI 激活型或抑制型异构体来挽救这些表型的尝试均未成功。在此，我们证明，调节 SUFU–GLI 相互作用能够恢复 GLI 的转录活性，并在体内挽救纤毛病表型。鉴于既往研究发现纤毛病状态下 SUFU 的积累增加，我们据此推测，利用 SUFU 与纤毛之间的上位关系，或可为纤毛病提供一种新型治疗策略。将单个无效等位基因（Sufu+/-）或调节 SUFU–GLI 结合的点突变等位基因（SufuD159R）遗传性导入纤毛病小鼠模型后发现，两种干预均改善了中面部表型；然而，SufuD159R 的挽救效果更为全面，还显著改善了下颌表型。对这一遗传修饰进行分子层面的分析发现，GLI3 与 DNA 的结合、GLI3 与转录辅因子的相互作用，以及 GLI3 介导的靶基因转录均得到恢复，共同促成了多种纤毛病表型的挽救。这些发现揭示了 SUFU 不依赖纤毛的功能，并表明调节 SUFU–GLI 相互作用能够绕过对纤毛介导的 GLI 加工过程的需求。综上，这些数据为缓解纤毛病病理表现提供了一种有前景的治疗策略。
samantha.brugmann{at}cchmc.org
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纤毛病是一类由纤毛功能缺陷导致的、无法治愈且具有多效性的疾病。若干纤毛病表型源于 GLI 转录因子的加工和活性异常，但通过过表达 GLI 激活型或抑制型亚型来挽救这些表型的尝试均未成功。在此，我们证明，调节 SUFU-GLI 相互作用可恢复 GLI 转录活性，并在体内挽救纤毛病表型。鉴于既往研究发现纤毛病状态下 SUFU 的蓄积增加，我们推测，利用 SUFU 与纤毛之间的上位关系，或可为纤毛病提供一种新型治疗策略。在一种纤毛病小鼠模型中，通过遗传手段引入单个无功能等位基因（Sufu+/−）或点突变等位基因（SufuD159R；该突变可调节 SUFU-GLI 结合），结果显示，这两种干预均改善了中面部表型；然而，SufuD159R 的挽救效果更为全面，还显著改善了下颌表型。对这一遗传修饰进行分子层面的分析发现，GLI3 与 DNA 的结合、GLI3 与转录辅因子的相互作用，以及 GLI3 介导的靶基因转录均得到恢复，共同促成了多种纤毛病表型的挽救。这些发现揭示了 SUFU 不依赖纤毛的功能，并表明调节 SUFU-GLI 相互作用可绕过对纤毛介导的 GLI 加工过程的需求。总之，这些数据提出了一种有望减轻纤毛病病理表现的治疗策略。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA1283947
已声明资助方信息
NIDCR，R35 DE027557，R01 DE031750
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 26 日。
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靶向 SUFU 介导的 GLI 活性可缓解纤毛病表型
Ching-Fang Chang，
Yanfen Yang，
Kari M Brown，
Daniel T Rasicci，
Timothy T Nguyen，
Kevin A Peterson，
Samantha A Brugmann
bioRxiv
2026.10.23.760487；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.760487
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靶向 SUFU 介导的 GLI 活性可缓解纤毛病表型
Ching-Fang Chang，
Yanfen Yang，
Kari M Brown，
Daniel T Rasicci，
Timothy T Nguyen，
Kevin A Peterson，
Samantha A Brugmann
bioRxiv
2026.10.23.760487；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.760487
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关键词：纤毛病 · SUFU–GLI相互作用 · GLI转录调控 · 遗传修饰 · 疾病表型挽救
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.760487v1?rss=1