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内容形式：摘要译文
准确解读生殖系变异仍是临床基因组学面临的核心挑战。现有的计算机致病性预测工具往往覆盖不完整，或仅限于编码区的错义变异，导致剪接位点、UTR 和内含子区域的变异评分不足。我们推出 AGVarPred，这是一种采用梯度提升的分类器，旨在预测生殖系突变的致病性，并广泛覆盖 SNV 和插入缺失变异的不同后果类别。我们整合了 gnomAD 中的群体等位基因频率、Ensembl VEP 的功能后果注释，以及 AlphaGenome 平台提供的细胞类型特异性功能基因组学评分，以构建该分类器。在涵盖 9,222 个基因的 134,002 个高置信度 ClinVar 变异中按基因进行划分后，AGVarPred 在 12,385 个已评分的内部测试变异上取得了 0.9753 的 AUC-ROC（95% CI：0.9731–0.9775）和 0.9606 的 AUC-PR。配对 DeLong 分析显示，完整模型显著优于仅整合等位基因频率与 VEP 信息的模型（ΔAUC = 0.1539，95% CI：0.1489–0.1589；p < 1 × 10⁻³⁰⁰），表明 AlphaGenome 衍生特征带来了显著的额外贡献。仅针对 SNV 进行评估时，模型表现仍然出色（AUC-ROC 为 0.9558）；对插入缺失变异的预测表现也较高（AUC-ROC 为 0.9532）。在五个外部基准测试中，AUC-ROC 介于 0.528（基于功能测定的基准）和 0.977（经临床整理的耳聋数据库）之间，反映出模型表现取决于基准数据的构成及标签来源。针对 VIP Database 的另一项分析显示，模型在留出基因上的表现稳定（AUC-ROC 为 0.892）；该数据库的致病性标签来源于 ClinVar。在外部基准测试中，AGVarPred 对所有受评估变异均给出了评分，而 AlphaMissense 和 REVEL 的覆盖范围仅涉及少量变异。
非错义变异的比例。模型解释结果表明，gnomAD 等位基因频率是最主要的单一预测因子；111 项 AlphaGenome 特征提供了互补的功能信号，其中剪接和染色质检测对 AlphaGenome SHAP 贡献总量的贡献最大。为便于提交经标准化的 GRCh38 生殖系变异并获取基于固定版 AGVarPred 模型的致病性预测，现已提供 AGVarPred 网页界面：https://pankaj357.github.io/AGVarPred/
关键词：生殖系变异 · 致病性预测 · 机器学习 · AlphaGenome · 临床基因组学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.20.760593v1?rss=1