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内容形式：摘要译文
背景：蛋白质EpiScore是由DNA甲基化（DNAm）数据衍生、用于预测循环蛋白质水平的指标，可能为疾病相关分子变异提供易于获取的生物标志物。然而，由于这些模型是在血液中开发的，因此将其应用于其他组织时能否保留个体间变异仍不明确。我们利用基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression，GTEx）项目中配对供体的数据，评估了基于血液训练的蛋白质EpiScore在不同组织间的一致性。
方法：我们使用MethylDetectR，将109个已发表的蛋白质EpiScore应用于全血和六种配对的非血液组织的DNAm数据。分析纳入54名独特供体，共获得158个血液-组织配对：横结肠（n=45）、肺（n=37）、前列腺（n=33）、肾皮质（n=24）、乳腺组织（n=10）和卵巢（n=9）。其中，15个EpiScore的变异性不可用，因此每种组织中剩余94个可估计的评分，共形成564个蛋白质-组织比较。阳性一致性要求Pearson相关系数和Spearman相关系数均至少达到0.50；强一致性要求二者均至少达到0.70。针对每种方法，分别对所有比较应用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。采用留一法分析评估结果对单个供体的敏感性，并通过偏Pearson相关分析评估结果对可用协变量的敏感性。此外，还考察了蛋白质分泌类别、功能分组，以及探索性的人口学特征和供体队列分层。
结果：564个比较中有97个（17.2%）符合阳性一致性标准，其中73个（75.3%）符合留一法稳定性标准。肺组织表现出最广泛的一致性，其Pearson相关系数和Spearman相关系数的绝对值中位数分别为0.594和0.555；94个肺组织EpiScore中有56个（59.6%）
26个呈强一致性，49个保持稳定。其他组织则表现出更具选择性的对应关系，包括横结肠中的10个评分、前列腺中的3个、肾皮质中的2个、乳腺中的15个以及卵巢中的11个。经协变量调整后，肺组织中的偏相关系数绝对值中位数为0.522，且94个评分中有68个的全局q值低于0.05。在初始呈一致性的配对中，肺组织的56组有48组在调整后仍保持偏相关系数至少为0.50且q值低于0.05；相比之下，结肠为3/10、肾皮质为1/2、前列腺为0/3。乳腺和卵巢的样本量不足以开展调整后分析。肺组织中的一致性涉及多个靶蛋白分泌类别和功能组。探索性分析发现的供体队列差异未能通过FDR校正。
结论：基于血液数据训练的蛋白质EpiScore在肺组织中表现出广泛对应关系，且在对现有协变量进行调整后仍然存在。其他符合调整分析条件的组织中，初始呈一致性的结果大多对协变量较为敏感。这些发现有助于筛选可供独立重复验证和分子验证的评分—组织组合，并支持针对每个评分和组织分别评估跨组织对应关系。基于DNA甲基化的评分之间存在一致性，并不能证明血液EpiScore能够测量局部组织中的蛋白质丰度。
关键词：DNA甲基化 · 蛋白质表观遗传评分 · 跨组织一致性 · GTEx · 组织间相关性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.20.760574v1?rss=1