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背景：有丝分裂失调是结直肠癌（CRC）的常见特征，但转录后机制所发挥的作用尚未得到充分阐明。本研究探讨了癌胎蛋白 RNA 结合蛋白 IGF2BP1 如何维持 CRC 中有丝分裂的完整性，并揭示其可被治疗利用的脆弱性。方法：我们整合了患者队列分析，以及针对 IGF2BP1 的遗传学和药理学扰动、转录组学、蛋白质组学、RNA 结合实验和功能研究。采用异种移植模型评估肿瘤形成，并在 CRC 细胞系和患者来源类器官中考察 BTYNB 与紫杉醇联用的效果。结果：CRC 中 IGF2BP1 表达升高，且随肿瘤分期进展而增加；其表达与较差的生存结局及增殖相关基因特征相关。遗传学耗竭或药理学抑制 IGF2BP1 会损害细胞活力、诱发有丝分裂异常并促进细胞凋亡；相反，重新表达 IGF2BP1 则可增强体内肿瘤形成。整合分子分析鉴定出染色体乘客复合体（CPC）是 IGF2BP1 此前未被发现的下游靶标。IGF2BP1 可结合编码 CPC 组分的转录本；在多种癌细胞模型中，耗竭 IGF2BP1 均会导致这些组分的表达降低。BTYNB 会破坏 IGF2BP1 与 INCENP、CDCA8 和 BIRC5 转录本的结合，并加速 INCENP mRNA 降解。在功能上，耗竭 INCENP 可重现 IGF2BP1 抑制所引起的有丝分裂缺陷和细胞活力受损。利用这一有丝分裂脆弱性，BTYNB 与紫杉醇在 CRC 细胞系以及四种独立的 IGF2BP1 阳性患者来源类器官模型中均表现出协同作用。结论：本研究揭示了一种依赖 IGF2BP1 的转录后调控机制，该机制可维持 CRC 中 CPC 的表达和有丝分裂完整性。靶向这一机制可揭示一种可供治疗利用的有丝分裂脆弱性，并为将 IGF2BP1 抑制与微管靶向药物联合应用提供理论依据。
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摘要
背景
有丝分裂失调是结直肠癌（CRC）的常见特征，但转录后调控机制所起的作用尚未得到充分阐明。我们研究了癌胚性 RNA 结合蛋白 IGF2BP1 如何维持 CRC 的有丝分裂完整性，并揭示其治疗脆弱性。
方法
我们整合了患者队列分析与 IGF2BP1 的遗传学及药理学干预、转录组学、蛋白质组学、RNA 结合实验和功能研究。我们通过异种移植瘤评估肿瘤形成，并在 CRC 细胞系和患者来源类器官中考察 BTYNB 与紫杉醇的联合反应。
结果
CRC 中 IGF2BP1 表达升高，且随肿瘤分期进展而增加，并与较差的生存结局及增殖相关基因特征有关。遗传学耗竭或药理学抑制 IGF2BP1 会损害细胞活力、诱发有丝分裂异常并促进细胞凋亡；相反，重新表达 IGF2BP1 则会增强体内肿瘤形成。综合分子分析发现，染色体乘客复合物（CPC）是此前未被识别的 IGF2BP1 下游靶标。IGF2BP1 可结合编码 CPC 组分的转录本，且在多种癌细胞模型中，耗竭 IGF2BP1 均会一致性地降低这些组分的表达。BTYNB 会破坏 IGF2BP1 与 INCENP、CDCA8 和 BIRC5 转录本的结合，并加速 INCENP mRNA 降解。在功能层面，耗竭 INCENP 会重现 IGF2BP1 抑制所导致的有丝分裂缺陷和细胞活力受损。利用这一有丝分裂脆弱性，BTYNB 与紫杉醇在 CRC 细胞系以及四种独立的 IGF2BP1 阳性患者来源类器官模型中均表现出协同作用。
结论
我们的研究揭示了
一种依赖 IGF2BP1 的转录后调控机制，可维持 CRC 中 CPC 的表达及有丝分裂完整性。靶向这一机制可揭示一种具有治疗开发价值的有丝分裂脆弱性，并为联合使用 IGF2BP1 抑制剂与微管靶向药物提供理论依据。
利益冲突声明
MH 声明曾收取来自 Astellas、Daiichi Sankyo、Otsuka、Pfizer 和 Servier 的酬金；曾为 Abbvie、Ascentage Pharma、Astellas、Daiichi Sankyo、Janssen、Miltenyi 和 Servier 提供有偿咨询服务；其所在机构曾获得来自 Abbvie、Bayer Pharma AG、Jazz Pharmaceuticals、Glycostem、PinotBio、Servier 和 Toray 的研究经费。
其他作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE350795
已申报的资助方信息
德国研究联合会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）
DFG-FOR5433，468534282
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有；作者／资助方已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 International 许可协议提供。
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发布于 2026 年 10 月 26 日。
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靶向 IGF2BP1 可在结直肠癌中形成有丝分裂脆弱性
Bruno Griesler、Sven Hagemann、Robert Winkler、Alice Wedler-Geyer、Claudia Misiak、Danny Misiak、Alexander Rausch、Jana Luetzkendorf、Thomas Mueller、Kursheed Ul Islam Mir、Christian Ihling、Florian Wolfgang Otto、Andrea Sinz、Jan-Henning Klusmann、Michael Heuser、Lutz P. Mueller、Nadine Bley、Stefan Huettelmaier
bioRxiv
2026.10.22.761131；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.761131
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靶向 IGF2BP1 可在结直肠癌中形成有丝分裂脆弱性
Bruno Griesler、Sven Hagemann、Robert Winkler、Alice Wedler-Geyer、Claudia Misiak、Danny Misiak、Alexander Rausch、Jana Luetzkendorf、Thomas Mueller、Kursheed Ul Islam Mir、Christian Ihling、Florian Wolfgang Otto、Andrea Sinz、Jan-Henning Klusmann、Michael Heuser、Lutz P. Mueller、Nadine Bley、Stefan Huettelmaier
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2026.10.22.761131；
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关键词：结直肠癌 · IGF2BP1 · 染色体乘客复合体 · 有丝分裂脆弱性 · 转录后调控 · 紫杉醇联合治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.761131v1?rss=1