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人类神经侵袭性西尼罗病毒（WNV）疾病的细胞与分子决定因素目前尚未得到充分阐明。此前关于 WNV 神经感染的研究主要依赖啮齿动物模型和永生化细胞系，而这些模型与人脑组织存在差异。在本研究中，我们建立了一种可重复的人脑类器官 WNV 感染模型，并采用病毒纳入型单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq）对其进行分析，以了解人类神经组织背景下的 WNV–宿主相互作用。我们发现，WNV 优先感染祖细胞、未成熟神经元和星形胶质细胞，而成熟神经元大多对感染具有抵抗力。星形胶质细胞被确定为干扰素（IFN）的主要来源，也是 IFN 信号传导的核心枢纽；相比之下，成熟神经元中病毒 RNA 感知机制相关分子或 STAT1 的表达较低，因此对感染和 IFN 的反应均较弱。对 WNV 易感细胞与非易感细胞进行差异基因表达分析表明，易感细胞中丝氨酸合成及一碳代谢相关基因 PHGDH、SHMT2 和 MTHFD2 的基线表达较高，且感染并未诱导这些基因的表达。通过 RNA 干扰和药理学抑制磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）限制了 WNV 复制，证实了该基因对 WNV 感染的必要性。此外，已获 FDA 批准、且已知可抑制 PHGDH 的药物双硫仑，也降低了神经祖细胞和脑类器官中的病毒复制。总体而言，这些结果首次在单细胞水平上全面描绘了 WNV 在人类神经组织中的感染特征，并揭示从头丝氨酸合成是 WNV 在人类神经细胞中的一种代谢依赖，可作为宿主靶向抗病毒治疗的干预靶点。
脑类器官中西尼罗病毒感染的单细胞分析揭示：一种丝氨酸合成酶是病毒神经嗜性的决定因素及可成药的抗病毒靶点 | bioRxiv
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目前，对于人类神经侵袭性西尼罗病毒（WNV）疾病的细胞和分子决定因素，人们知之甚少。以往对 WNV 神经感染的研究依赖啮齿动物模型和永生化细胞系，而这些模型与人脑组织存在差异。本研究建立了一种可重复的人脑类器官 WNV 感染模型，并采用病毒序列纳入型单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq）对其进行分析，以阐明人类神经组织背景下 WNV 与宿主之间的相互作用。
我们发现，WNV 优先嗜染祖细胞、未成熟神经元和星形胶质细胞，而成熟神经元在很大程度上具有抗感染性。星形胶质细胞是干扰素（IFN）的主要来源，也是 IFN 信号传导的核心枢纽；相比之下，成熟神经元中病毒 RNA 感知机制相关分子或 STAT1 的表达均较低，对感染和 IFN 的响应也较弱。对 WNV 易感细胞与非易感细胞进行差异基因表达分析发现，易感细胞的丝氨酸合成和一碳代谢相关基因 PHGDH、SHMT2 和 MTHFD2 基础表达水平较高，且感染并未诱导这些基因的表达。RNA 干扰和药理学抑制磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）均可限制 WNV 复制，证实该基因是 WNV 感染所必需的。此外，已获 FDA 批准且已知可抑制 PHGDH 的药物双硫仑，也能降低神经祖细胞和脑类器官中的病毒复制。
总体而言，这些结果首次在单细胞层面全面描绘了 WNV 在人类神经组织中的感染情况，并指出从头丝氨酸合成是 WNV 在人类神经细胞中的一种代谢依赖，可作为干预靶点。
宿主靶向抗病毒治疗。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助者信息
国家卫生与医学研究委员会，
，2021272
，2012809
，2041411
澳大利亚研究委员会，
，FT230100465
版权
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保留所有权利。未经许可，不得重复使用。
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发布于 2026 年 10 月 24 日。
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脑类器官中西尼罗病毒感染的单细胞分析发现，一种丝氨酸合成酶是决定病毒神经嗜性的关键因素，也是一种可作为药物靶点的抗病毒靶标
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Alexander A
Andrii Khromykh，Andrii Slonchak
bioRxiv
2026.10.23.761475；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761475
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单细胞分析西尼罗病毒在脑类器官中的感染，发现一种丝氨酸合成酶是决定病毒神经嗜性的关键因素及可成药的抗病毒靶点
Michael Leitner，Lachlan De Hayr，Ziyao Zhao，Freyja E Stam，Jia Xiang Justin Chan，Washington Romero，Nicole Quigg，Abigail L Cox，Nathan Godde，Daniel J Rawle，Mohammed Shaker，Ernst Wolvetang，Alexander A Khromykh，Andrii Slonchak
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2026.10.23.761475；
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关键词：西尼罗病毒 · 脑类器官 · 单细胞RNA测序 · 神经嗜性 · 丝氨酸合成代谢 · 宿主靶向抗病毒治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.761475v1?rss=1