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毛霉目真菌可引发毛霉菌病，这是一种进展迅速、病死率高的侵袭性真菌疾病，在免疫功能受损患者和发生严重播散性感染的患者中尤为如此。中枢神经系统受累是毛霉菌病最具破坏性的临床表现之一，但毛霉目真菌适应脑部环境的机制仍知之甚少。在毛霉属真菌中，RNA干扰（RNAi）可产生可逆的遗传性表观突变，在不改变DNA序列的情况下沉默特定基因，从而为抗真菌药物耐药性提供一种暂时且可逆的机制。在本研究中，我们发现宿主脑部感染可诱导RNAi依赖性沉默真菌内源基因座，而这些基因座有助于真菌适应中枢神经系统环境。对从感染小鼠器官中分离的卷枝毛霉进行小RNA测序，鉴定出七个脑部表观突变基因座，命名为bepA至bepG；这些基因座在脑部感染后优先积累小RNA。其中，bepA编码一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，类似丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），与细胞壁完整性信号通路相关。bepA基因缺失可赋予真菌对钙调神经磷酸酶抑制剂FK506和环孢素A的耐药性，使其在钙调神经磷酸酶依赖性形态发生受抑制的条件下仍能进行菌丝生长。BepA可调节FK506诱导的MAPK信号，并控制一个富集细胞壁重塑相关基因的转录程序。为模拟丝状真菌病原体进入中枢神经系统的过程，我们建立了一种人血脑屏障Transwell平台，用于定量检测毛霉跨越脑内皮细胞单层的迁移。该模型显示，bepA突变可增强真菌跨越脑内皮细胞单层的迁移，且未检测到电屏障电阻发生变化。这些发现揭示，脑诱导的 RNAi 表观突变是器官特异性真菌适应的一种机制，并表明 MAPK 样激酶的可逆性沉默可促进真菌侵入中枢神经系统。
宿主脑部感染诱导 Mucor circinelloides 中的 RNAi 表观突变并增强其对血脑屏障的侵袭 | bioRxiv
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Joseph
Heitman
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761329
María Isabel Navarro-Mendoza
1
美国北卡罗来纳州达勒姆，杜克大学医学院分子遗传学与微生物学系；
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Carlos Pérez-Arques
2
西班牙穆尔西亚 30100，穆尔西亚大学生物学院遗传学与微生物学系；
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Yeseul Choi
1
美国北卡罗来纳州达勒姆，杜克大学医学院分子遗传学与微生物学系；
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Emma Cao
1
美国北卡罗来纳州达勒姆，杜克大学医学院分子遗传学与微生物学系；
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Zanetta Chang
1
杜克…… (文本截断)
杜克大学医学院，美国北卡罗来纳州达勒姆；
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Ziyan Xu
1
分子遗传学与微生物学系，杜克大学医学院，美国北卡罗来纳州达勒姆；
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Yong-Sun Bahn
3
生物技术系，生命科学与生物技术学院，延世大学，大韩民国首尔；
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E. Ashley Moseman
4
综合免疫生物学系，杜克大学医学院，美国北卡罗来纳州达勒姆
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Joseph Heitman
1
分子遗传学与微生物学系，杜克大学医学院，美国北卡罗来纳州达勒姆；
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毛霉目真菌可引起毛霉菌病，这是一种进展迅速的侵袭性真菌疾病，死亡率很高，尤其常见于免疫功能低下患者以及发生严重播散性感染的患者。中枢神经系统受累是毛霉菌病最具毁灭性的表现之一，但毛霉目真菌适应脑部环境的机制仍知之甚少。在毛霉属中，RNA 干扰（RNAi）可产生可逆的遗传性表观突变，使特定基因沉默而不改变 DNA 序列，从而提供一种暂时且可逆的……
抗真菌药物耐药性。在此，我们发现，宿主脑部感染会诱导依赖 RNAi 的沉默，作用于促进真菌适应中枢神经系统的内源性位点。对从感染小鼠器官中回收的环孢霉（Mucor circinelloides）进行小 RNA 测序后，鉴定出七个脑部表观突变位点，命名为 bepA 至 bepG；这些位点在脑部感染后优先积累小 RNA。其中，bepA 编码一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，类似丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），与细胞壁完整性信号通路相关。敲除 bepA 基因可使真菌对钙调神经磷酸酶抑制剂 FK506 和环孢素 A 产生耐受，使其能够在抑制钙调神经磷酸酶依赖性形态发生的条件下生长为菌丝。BepA 可调节 FK506 诱导的 MAPK 信号，并控制一个富集细胞壁重塑基因的转录程序。为模拟丝状真菌病原体进入中枢神经系统的过程，我们建立了人血脑屏障 Transwell 平台，用于定量检测环孢霉穿越脑内皮细胞单层的能力。该模型显示，bepA 突变可增强真菌穿越脑内皮细胞单层的能力，且未检测到电学屏障电阻发生变化。这些发现揭示，脑部诱导的 RNAi 表观突变是器官特异性真菌适应的一种机制，并表明 MAPK 样激酶的可逆性沉默可促进真菌侵入中枢神经系统。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金信息声明
美国国家过敏症和传染病研究所，
，AI050113-20
，AI039115-28
，AI170543-05
，AI172541-04
科学、创新与大学部，
，BG24-00103
版权
版权所有者 unerquicklich
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发布于 2026 年 10 月 25 日。
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宿主脑部感染诱导 Mucor circinelloides 中的 RNAi 表观突变，并增强其对血脑屏障的侵袭
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Navarro-Mendoza
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Cao
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Chang
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Ziyan
Xu
，
Yong-Sun
Bahn
，
E. Ashley
Moseman
，
Joseph
Heitman
bioRxiv
2026.10.23.761329；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761329
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宿主脑部感染诱导 Mucor circinelloides 中的 RNAi 表观突变，并增强其对血脑屏障的侵袭
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Cao
，
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Xu
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Bahn
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Moseman
，
Joseph
Heitman
bioRxiv
2026.10.23.761329；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.23.761329
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关键词：卷枝毛霉 · RNA干扰表观突变 · 中枢神经系统感染 · 血脑屏障侵袭 · MAPK信号通路
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.761329v1?rss=1