干扰蛋白质折叠实现对细胞周期蛋白 D1 的选择性降解

内容形式：摘要译文

Cyclin D1 是细胞周期进程的核心调节因子，也是极具潜力的癌症治疗靶点；然而，其非酶功能、有限的配体结合能力以及快速周转特性，阻碍了对其进行直接药理学干预。在此，我们表明，可通过靶向蛋白质折叠过程中短暂存在的一种构象状态，克服这些局限。对 Cyclin D1 折叠能量景观的计算重构，使我们得以鉴定一种可结合配体的折叠中间体，并以此为基础，通过结构指导发现能够诱导新生 Cyclin D1 选择性降解的小分子。相互独立的计算、生物物理学及细胞研究支持所提出的作用机制，揭示了对折叠中间体的结合如何与新合成 Cyclin D1 的选择性降解相关联。药理学折叠干扰抑制了 Cyclin D1 信号传导、阻碍了肿瘤细胞增殖、在体内产生了抗肿瘤活性，并且在一种获得性 CDK4/6 抑制剂耐药模型中仍保持疗效。综上，我们的研究确立了一种直接靶向 Cyclin D1 的理性策略。更广泛而言，研究结果表明，蛋白质折叠过程中所经历的构象景观蕴含着尚未开发的治疗机会，为小分子药物发现拓展了空间，使其不再局限于传统上界定可成药蛋白质组的天然结构。

关键词：Cyclin D1 · 蛋白质折叠干扰 · 选择性蛋白降解 · 抗肿瘤药物发现 · CDK4/6抑制剂耐药

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.760876v1?rss=1