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CHI3L1（YKL-40）可驱动胶质母细胞瘤进展及免疫抑制性神经免疫信号传导。然而，作为一种非酶类分泌型糖蛋白，CHI3L1此前缺乏遗传学工具，因而无法确认小分子效应是否确由靶点介导。我们从DNA编码小分子库中鉴定出强效CHI3L1配体CHI-DEL，并解析了分辨率为2.81 Å的共晶结构（PDB 10JV），揭示其结合轨迹以Trp99为中心。基于结构指导的定点突变获得了对化合物耐受的CHI3L1等位基因W99F；与会导致蛋白稳定性下降的对照突变体W99A不同，W99F保留了天然分泌、基础信号传导和热稳定性，从而实现了对生物学效应与药物敏感性的明确化学遗传学区分。在同基因敲除/回补细胞中，野生型回补可恢复表型，并使细胞在侵袭、增殖及多节点信号传导程序（pSTAT3和NF-κB）方面重新对CHI-DEL敏感；而W99F回补虽能恢复表型，却赋予细胞对CHI-DEL的耐受性，这种耐受在部分读出指标中完全，而在其他指标中则为部分耐受。在人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞中也观察到相同的上位性关系：CHI-DEL以依赖CHI3L1和Trp99的方式逆转胶质母细胞瘤条件培养基诱导的表型。在体内，CHI-DEL可进入脑组织和肿瘤组织，呈剂量依赖性地结合靶点并破坏CHI3L1-CD44信号传导，重塑肿瘤免疫微环境，并带来仅由活性化合物产生的剂量依赖性生存获益。综上，这些数据推动CHI3L1小分子抑制剂的开发从体外优化迈向更深入阶段，提供了靶点作用的遗传学证据，并提出一种可穿透血脑屏障的胶质母细胞瘤治疗策略。
耐药突变体挽救实验证实 CHI-DEL 对 CHI3L1 的靶向抑制作用：一种可穿透血脑屏障、在体内对胶质母细胞瘤具有疗效的小分子 | bioRxiv
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耐药突变体挽救实验证实 CHI-DEL 对 CHI3L1 的靶向抑制作用：一种可穿透血脑屏障、在体内对胶质母细胞瘤具有疗效的小分子
Saurabh Upadhyay，Longfei Zhang，Marianna Teplova，Shumayila Khan，Moustafa Gabr
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.20.760326
Saurabh Upadhyay
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CHI3L1（YKL-40）可促进胶质母细胞瘤进展及免疫抑制性神经免疫信号传导；然而，由于它是一种非酶类分泌型糖蛋白，尚缺乏能够验证小分子作用是否真正靶向该蛋白的遗传学工具。我们从 DNA 编码小分子库中鉴定出 CHI-DEL——一种效力强的 CHI3L1 配体，并解析了分辨率为 2.81 Å 的共晶结构（PDB 10JV） 国产成人
揭示了一条以 Trp99 为中心的结合轨迹。结构指导的诱变获得了 W99F——一种对化合物具有抗性的 CHI3L1 等位基因；与会导致蛋白质稳定性下降的 W99A 对照不同，W99F 保留了天然分泌能力、基础信号传导和热稳定性，从而实现了生物学功能与药物敏感性之间清晰的化学遗传学区分。在同基因敲除/回补细胞中，野生型回补可恢复表型，并恢复对 CHI-DEL 的敏感性；这一结果体现在侵袭、增殖以及涉及多个节点的信号程序（pSTAT3 和 NF-κB）中。相比之下，W99F 回补可恢复表型，却使细胞对 CHI-DEL 产生抗性；这种抗性在部分检测指标中完全，在其他指标中则为部分抗性。同样的上位性关系也在人 iPSC 衍生的小胶质细胞中得到验证：CHI-DEL 以依赖 CHI3L1 和 Trp99 的方式逆转了胶质母细胞瘤条件培养基诱导的表型。在体内，CHI-DEL 可进入脑组织和肿瘤，呈剂量依赖性地与靶点结合并干扰 CHI3L1-CD44 信号传导，重塑肿瘤免疫微环境；此外，该药物还能带来剂量依赖性的生存获益，且这一作用具有活性化合物特异性。总体而言，这些数据将 CHI3L1 小分子抑制剂的开发从体外优化进一步推进，提供了靶点作用机制的遗传学证据，并为胶质母细胞瘤治疗提供了一种可穿透脑组织的治疗策略。
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作者声明不存在利益冲突。
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发布于 2026 年 10 月 24 日。
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Saurabh Upadhyay，
Longfei Zhang，
Marianna Teplova，
Shumayila Khan，
Moustafa Gabr
bioRxiv
2026.10.20.760326；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.20.760326
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CHI-DEL 的耐药突变体挽救实验确证其靶向抑制 CHI3L1：一种具有脑穿透能力且在体内对胶质母细胞瘤有效的小分子
Saurabh Upadhyay，
Longfei Zhang，
Marianna Teplova，
Shumayila Khan，
Moustafa Gabr
bioRxiv
2026.10.20.760326；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.20.760326
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关键词：CHI3L1靶向抑制 · 胶质母细胞瘤 · 血脑屏障穿透 · 耐药突变体挽救 · 肿瘤免疫微环境
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.20.760326v1?rss=1