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SARS-CoV-2 刺突蛋白不仅通过融合病毒包膜与宿主细胞膜来递送病毒 RNA，还会驱动合胞体形成；这一过程可能促进病毒传播并导致肺部病理改变。尽管 ACE2 结合所触发的刺突蛋白构象转变已得到充分阐明，但刺突蛋白与 ACE2 相互作用所启动的宿主细胞信号事件仍未得到深入了解。在此，我们研究了刺突蛋白如何在表达 ACE2 的 A549 细胞中激活酸性鞘磷脂酶（ASM），以及该酶活性如何促进细胞间融合。通过使用 ASM 缺失细胞及其补回细胞、外源性神经酰胺、药理学干预手段和 split-NeonGreen 融合检测，我们为一条促进融合的信号通路提供了证据：刺突蛋白诱导的 ACE2 聚集可激活机械敏感性离子通道 PIEZO1，进而触发溶酶体胞吐。分泌的 ASM 与细胞内中性鞘磷脂酶共同生成神经酰胺，增强合胞体形成；这一作用可能是通过激活蛋白磷酸酶 PP1 和 PP2A 实现的。我们的结果表明，这些磷酸酶可能通过促进肌动蛋白皮质层脱附，并通过去磷酸化 ERM 蛋白降低肌动球蛋白张力，从而促进细胞融合。我们的发现凸显了膜脂组成及膜—细胞骨架相互作用的动态变化在 SARS-CoV-2 感染中调控细胞融合与信号传导方面的作用，也表明其可能在其他病毒和细胞系统中发挥类似功能。
多价 ACE2 结合激活 SARS-CoV-2 刺突蛋白介导的细胞间融合中的 PIEZO1–鞘磷脂酶信号通路 | bioRxiv
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多价 ACE2 结合激活 SARS-CoV-2 刺突蛋白介导的细胞间融合中的 PIEZO1–鞘磷脂酶信号通路
Elena M Zaitseva，
Eugene N Zaitsev，
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Kamran Melikov，
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Leonid V Chernomordik
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.22.761047
Elena M Zaitseva
1
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SARS-CoV-2 刺突蛋白不仅能够使病毒包膜与宿主细胞膜融合，从而递送病毒 RNA，还会驱动合胞体形成；这一过程可能促进病毒传播并参与肺部病理改变。尽管 ACE2 结合所触发的刺突蛋白构象变化已得到充分表征，但刺突蛋白与 ACE2 相互作用所启动的宿主细胞信号事件仍不甚明了。在此，我们研究刺突蛋白如何在表达 ACE2 的 A549 细胞中激活酸性鞘磷脂酶（ASM），以及这一活性如何促进细胞间融合。通过……
通过缺失ASM的细胞及其互补细胞、外源性神经酰胺、药理学干预和分体式 NeonGreen 融合实验，我们的结果支持一条促进融合的通路：Spike 诱导的 ACE2 簇集激活机械敏感性离子通道 PIEZO1，进而触发溶酶体胞吐。分泌的 ASM 与细胞内中性鞘磷脂酶共同生成神经酰胺，增强合胞体形成；这一作用可能是通过激活蛋白磷酸酶 PP1 和 PP2A 实现的。我们的结果表明，这些磷酸酶通过促进肌动蛋白皮层脱离，并通过去磷酸化 ERM 蛋白降低肌动球蛋白张力，从而促进细胞融合。我们的研究凸显了膜脂组成及膜—细胞骨架相互作用的动态变化在 SARS-CoV-2 感染中对细胞融合和信号传导的调控作用；这些机制也可能适用于其他病毒和细胞系统。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
NICHD、NIH 院内计划
ZIA HD001501
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文为美国政府作品。根据《美国法典》第 17 编第 105 条，本文不受版权保护，并以 CC0 许可开放使用。
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发布于 2026 年 10 月 23 日。
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多价 ACE2 结合在 SARS-CoV-2 刺突蛋白介导的细胞间融合中激活 PIEZO1-鞘磷脂酶信号通路
Elena M. Zaitseva、Eugene N. Zaitsev、Kamran Melikov、Leonid V. Chernomordik
bioRxiv
2026.10.22.761047；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.761047
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多价 ACE2 结合在 SARS-CoV-2 刺突蛋白介导的细胞间融合中激活 PIEZO1-鞘磷脂酶信号通路
Elena M. Zaitseva、Eugene N. Zaitsev、Kamran Melikov、Leonid V. Chernomordik
bioRxiv
2026.10.22.761047；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.761047
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关键词：SARS-CoV-2刺突蛋白 · 细胞间融合 · Piezo1信号通路 · 酸性鞘磷脂酶 · 神经酰胺 · 膜—细胞骨架相互作用
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.761047v1?rss=1