基于 k 段约束隐马尔可夫模型的稀疏单细胞全基因组测序稳健染色体分段

内容形式：摘要译文

基因组完整性对于细胞和个体的适应性至关重要。杂合性缺失（LOH）会消除杂合性所提供的缓冲作用，并可能暴露有害的隐性等位基因，是一种与衰老和肿瘤发生相关的重要体细胞基因组改变。为表征不同细胞群体中的 LOH，我们采用 sci-L3，这是一种用于单细胞全基因组测序（WGS）的高通量组合索引方法。然而，高通量是以单个基因组覆盖度稀疏为代价的，这使得依据已定相杂合位点推断 LOH 变得复杂。为此，我们开发了一种 k-segment 约束隐马尔可夫模型（HMM），该模型明确限制状态转移的最大次数，并隐式地促使模型学习到远低于无约束 HMM 的转移概率，从而能够利用学习得到的转移概率进行稳健分段，并可选择对 SNP 进行分箱。与能够解析全部七种有丝分裂交换结果的正交 sci-L3-Strand-seq 分段结果相比，该方法的 LOH 检出率为 86%，精确率为 88%。单倍型感知分析表明，在抽样的表观假阳性判定中，68%–78% 实际存在 LOH；这提示基于参考结果计算得出的 88% 精确率可能低估了真实精确率，后者有可能接近 96%。因此，k-segment HMM 能够从覆盖度稀疏的单细胞 WGS 数据中灵敏地检测 LOH 异质性，也适用于具备单倍型定相信息的系统。

关键词：单细胞全基因组测序 · 杂合性缺失 · 隐马尔可夫模型 · 染色体分段 · 基因组分析

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.19.760240v1?rss=1