- 2 次围观
降低 PrP 水平可减缓动物模型中的朊病毒病进程，但尚无治疗手段被证实能够预防症状出现。将一种效力极强、与 C16 偶联的 PrP 降低型 siRNA 递送至小鼠脑脊液（CSF）后，可使全脑半球中的 PrP 水平降至基线的 12%。早期开始并持续治疗，可使感染朊病毒的动物在接种后 500 天内始终未出现症状，将朊病毒复制抑制 100 倍，并最大限度地减少神经病理学改变。对已出现症状的小鼠进行治疗，可显著延长其生存期，并使朊病毒种子活性降低 10 倍。对适度（约 50%）降低 PrP 水平反应相对敏感的朊病毒株（RML）与反应相对迟钝的朊病毒株（Fukuoka-1），其朊病毒复制动力学并无差异；两者的区别可能在于神经毒性。深度敲低 PrP 可有效应对这两种朊病毒株。靶向人 PRNP 的 siRNA 可在人源化小鼠中持久降低 PrP 水平，并可降低食蟹猴脑组织及脑脊液中的 PrP 水平。我们的研究结果提出了一种治疗朊病毒病的新型治疗方式，并凸显了将 PrP 水平极大幅度降低的重要性。
eminikel{at}broadinstitute.org
摘要
信息/历史记录
指标
补充材料
PDF 预览
摘要
在动物模型中，降低 PrP 水平可延缓朊病毒病进程，但迄今尚未证明治疗药物能够预防症状出现。将一种效力极强的 C16 偶联 PrP 靶向 siRNA 注入小鼠脑脊液（CSF），可使全脑半球中的 PrP 降至残余水平 12%。早期持续治疗可使朊病毒感染动物在接种后 500 天内不出现症状，将朊病毒复制抑制 100 倍，并最大限度地减少神经病理学改变。对已出现症状的小鼠进行治疗，可显著延长其生存期，并使朊病毒播种活性降低 10 倍。对适度（约 50%）降低 PrP 水平反应相对敏感（RML）和相对不敏感（Fukuoka-1）的朊病毒毒株，其朊病毒复制动力学并无差异；两者的差异可能在于神经毒性。深度敲低 PrP 可有效应对这两种毒株。靶向人类 PRNP 的 siRNA 可在人源化小鼠以及食蟹猴的脑和脑脊液中持久降低 PrP 水平。我们的研究结果表明，一种新的治疗方式有望用于朊病毒病治疗，并凸显了极深度降低 PrP 水平的重要性。
利益冲突声明
JEF、JRB、JT、SM、RT、OA、DC、MKS、AC、LW、TMN、KB、KF 和 HP 均为 Alnylam Pharmaceuticals 的员工及股东。MG、AA、OH 和 CK 均为 Regeneron Pharmaceuticals 的员工及股东。HP、MKS、AC 和 TMN 是专利申请 US2024/0124882 的共同发明人。JEF、MKS 和 AC 是国际专利申请 US2026/023410 的共同发明人。JEG、EVM 和 SMV 是专利申请 US2026/0035699 的共同发明人；该申请由 UMass Chan 医学院提交，涉及用于治疗朊病毒病的二价 siRNA。EVM 曾从 Abbvie、Eli Lilly、Novartis 等公司获得演讲报酬。
Vertex 和 Voyager；来自 Alnylam、Arrowhead、Deerfield 和 Regeneron 的咨询费；以及来自 Cenos、Eli Lilly、Gate Bio、Ionis、Regeneron 和 Sangamo Therapeutics 的研究经费。SMV 声明收取了 Abbvie、Biogen、Eli Lilly、Illumina、Ultragenyx 和 Voyager 的演讲费；来自 Alnylam、Invitae 和 Regeneron 的咨询费；以及来自 Cenos、Eli Lilly、Gate Bio、Ionis、Regeneron 和 Sangamo Therapeutics 的研究经费。
已申报的资助方信息
美国国立卫生研究院，
，R21 NS144519
，R01 NS125255
朊病毒联盟，
布罗德研究所，
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
返回顶部
上一篇
下一篇
发布于 2026 年 10 月 24 日。
下载 PDF
补充材料
电子邮件
感谢您有意帮助传播 bioRxiv 上的内容。
注意：我们仅请求提供您的电子邮件地址，以确认您是本文的转发者。
您的电子邮件
*
您的姓名
*
发送给
*
请在不同的行中输入多个地址，或用逗号分隔。
您即将通过电子邮件发送以下内容：
《通过深度降低 PrP 水平预防小鼠朊病毒病症状》
邮件主题
（您的姓名）转发了 bioRxiv 网站上的一个页面给您
邮件正文
（您的姓名）觉得您可能会想看看 bioRxiv 网站上的这个页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于确认您是人类访客，以防止自动化垃圾信息提交。
分享
《通过深度降低 PrP 水平预防小鼠朊病毒病症状》
Juliana E Gentile、Jonathan E Farley、Margaret N Kelemen、Meredith A Mortberg、Taylor L Corridon、Vanessa Laversenne
Jessica R. Bombardier、Carlos Umana、Kendrick DeSouza-Lenz、Michael Howard、Kenia Guzman、Nathan Chan、Daniel A. Sprague、Alissa A. Coffey、Jordyn Trapilo、Shayna Mallat、Roxanne Tymon、Olufemi Adeduji、Diana Cha、Mark K. Schlegel、Adam Castoreno、Lauren Woods、Tuyen M. Nguyen、Min Gao、Andreja Avbersek、Olivier A. Harari、Christos A. Kyratsous、Kirk M. Brown、Kevin Fitzgerald、Haiyan Peng、Sonia M. Vallabh、Eric Vallabh Minikel
bioRxiv
2026.10.22.761034；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.761034
分享本文：
复制
引用工具
通过深度降低 PrP 水平预防小鼠朊病毒病症状
Juliana E. Gentile、Jonathan E. Farley、Margaret N. Kelemen、Meredith A. Mortberg、Taylor L. Corridon、Vanessa Laversenne、Jessica R. Bombardier、Carlos Umana、Kendrick DeSouza-Lenz、Michael Howard、Kenia Guzman、Nathan Chan、Daniel A. Sprague、Alissa A. Coffey、Jordyn Trapilo、Shayna Mallat、Roxanne Tymon、Olufemi Adeduji、Diana Cha、Mark K. Schlegel、Adam Castoreno、Lauren Woods、Tuyen M. Nguyen、Min Gao、Andreja Avbersek、Olivier A. Harari、Christos A. Kyratsous、Kirk M. Brown、Kevin Fitzgerald、Haiyan Peng、Sonia M. Vallabh、Eric Vallabh Minikel
bioRxiv
2026.10.22.761034；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.761034
引用管理器格式
BibTeX
Bookends
EasyBib
EndNote（tagged）
EndNote 8（xml）
Medlars
Mendeley
Papers
RefWorks Tagged
Ref Manager
RIS
Zotero
推文组件
Facebook 点赞
Google Plus +1
主题领域
全部文章
动物行为与认知（8164）
生物化学（19027）
生物工程（15171）
生物信息学（45347）
生物物理学（22958）
癌症生物学（20115）
细胞生物学（27309）
临床试验
发育生物学（14146）
生态学（21400）
流行病学（2067）
进化生物学（25811）
遗传学（16345）
基因组学
(23841)
免疫学
(19027)
微生物学
(43197)
分子生物学
(18345)
神经科学
(95110)
古生物学
(713)
病理学
(3034)
药理学与毒理学
(5200)
生理学
(8286)
植物生物学
(16272)
科学传播与教育
(2116)
合成生物学
(4646)
系统生物学
(10387)
动物学
(2427)
关键词：朊病毒病 · PrP蛋白敲低 · siRNA治疗 · 脑脊液递送 · 神经病理学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.761034v1?rss=1