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下一代测序技术的出现改变了临床遗传学，加快了人类遗传变异的鉴定。然而，对意义未明变异（VUS）进行功能验证的过程耗时费力，仍是诊断工作中的一大障碍。将人源化基因导入酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），并通过功能检测对错义变异进行建模，是一种常见方法；而使用酵母自身的直系同源基因，则可简化流程，同时保留多亚基复合物中的物种特异性相互作用。然而，这种方法依赖于一套零散的工作流程，且需要使用者具备生物信息学经验。为解决这一问题，我们开发了酵母诊断发现生物信息学工具平台（Bioinformatic Utility for Diagnostic Discovery in Yeast，BUDDY）。这是一个集成式网络平台，旨在通过整合包括 ClinVar 在内的生物信息学工具和数据库，简化变异分析流程。平台功能包括氨基酸序列比对、可显示酵母与人类蛋白质叠合结构的蛋白质结构查看器、致病性预测数据、CRISPR-Cas9 试剂设计，以及可用于筛选潜在功能检测的酵母表型。平台还具备人工智能（AI）辅助实验设计功能，可评估在酵母中对特定变异与基因组合进行建模的实用性，并协助选择表型。对于经验丰富的生物学家而言，BUDDY 显著缩短了直系同源基因变异建模所需的生物信息学准备时间。此外，一名此前未接受过生物信息学培训的医学院一年级学生使用 BUDDY 制定了自主研究项目，并提出采用正向突变率检测法研究五种与林奇综合征相关的意义未明变异。BUDDY 旨在加速对人类变异的研究。在酵母中，该方法具有很高的应用潜力，可用于课程式本科生科研体验（CURE）等资源受限的环境。
BUDDY：一种利用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）直系同源基因加速人类错义变异功能建模的交互式网络平台 | bioRxiv
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BUDDY：一种利用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）直系同源基因加速人类错义变异功能建模的交互式网络平台
Maisee Brown，Aditya Sriram，Jeffrey Garcia，Brian M Wasko（查看 ORCID 资料）
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.19.760001
Maisee Brown
西部健康科学大学
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新一代测序技术的出现改变了临床遗传学，并加速了人类遗传变异的鉴定。然而，对意义未明变异（VUS）进行功能验证的过程仍然十分耗时，构成了诊断工作中的重大障碍。尽管在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中表达经人源化改造的基因，是利用功能检测对错义变异进行建模的一种常见方法，但使用酵母自身的直系同源基因能够提供更简化的方案，同时保留物种特异性的相互作用……
多亚基复合物。然而，采用这种方法依赖于零散的工作流程，需要具备生物信息学经验。
为解决这一问题，我们开发了酵母诊断发现生物信息学工具平台（Bioinformatic Utility for Diagnostic Discovery in Yeast，BUDDY）。这是一个集成式网络平台，旨在通过整合 ClinVar 等生物信息学工具和数据库，简化变异分析流程。平台功能包括氨基酸序列比对、蛋白质结构查看器（可显示酵母与人类蛋白质的叠合结构）、致病性预测数据、CRISPR-Cas9 试剂设计，以及可用于开展潜在功能检测的酵母表型。平台还包含一项人工智能（AI）辅助实验设计功能，可评估在酵母中模拟特定变异与基因组合的实用性，并协助选择表型。
BUDDY 显著缩短了经验丰富的生物学家开展直系同源变异建模所需的生物信息学准备时间。此外，一名没有接受过生物信息学培训的医学院一年级学生使用 BUDDY 设计了一个自主研究项目，并提出采用正向突变率测定法研究五种与林奇综合征相关的临床意义未明变异（VUS）。
BUDDY 旨在加速对酵母中人类变异的研究，并有望在资源受限的环境中发挥重要作用，例如以课程为基础的本科生研究体验项目（CURE）。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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2026年10月23日
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Maisee Brown、Aditya Sriram、Jeffrey Garcia、Brian M. Wasko
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2026.10.19.760001；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.19.760001
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BUDDY：一个利用酿酒酵母直系同源基因加速人类错义变异功能建模的交互式网络平台
Maisee Brown、Aditya Sriram、Jeffrey Garcia、Brian M. Wasko
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2026.10.19.760001；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.19.760001
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关键词：人类错义变异 · 意义未明变异 · 酿酒酵母直系同源基因 · 功能建模 · 变异分析平台
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.19.760001v1?rss=1