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Leigh 综合征（LS）是一种进行性脑病，通常被认为是最常见的先天性线粒体疾病。LS 患者常见线粒体呼吸链复合体 I 基因突变，且在编码呼吸链复合体 I 亚基 NDUFS4 的基因中发现了一个突变热点。Ndufs4 基因敲除小鼠（Ndufs4 KO）模型与 LS 患者的表型高度相似；症状出现时，该模型小鼠也会出现与患者相似的脑部病灶。脑功能连接可能早于症状出现，这一观点目前仅属推测，尚未得到证实。因此，本研究采用活体静息态功能磁共振成像（rs-fMRI），考察 Ndufs4 KO 小鼠在 LS 样症状出现前后脑功能连接的进展情况。鉴于脑部病灶可能由脑内活性氧（ROS）增加所致，我们还考察了可调节 ROS 水平的小分子化合物 KH176 对脑功能连接的潜在保护作用。rs-fMRI 结果显示，Ndufs4 KO 小鼠的梨状皮层、运动皮层、桶状皮层、视觉皮层、听觉皮层、前额叶皮层、背侧纹状体、腹侧纹状体皮层和杏仁核的功能连接均有所增强；这一变化从疾病临床前期（中期）持续至有症状期（晚期）。KH176 对小鼠功能连接的变化没有影响。总之，研究结果表明，Ndufs4 KO 小鼠在疾病临床前期已出现脑功能连接异常，而 KH176 治疗并未改变这些连接变化。
静息态功能磁共振成像可在 Leigh 综合征 Ndufs4 基因敲除小鼠模型疾病症状出现前的阶段检测到病理性脑功能连接｜bioRxiv
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静息态功能磁共振成像可在 Leigh 综合征 Ndufs4 基因敲除小鼠模型疾病症状出现前的阶段检测到病理性脑功能连接
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Chao Ciu-Gwok Guo
Melissa van de Wal
Samir el Bouazzati
Noortje M.P. Overwater
Lianne Remie
Werner Koopman
Joanes Grandjean
Judith R Homberg
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.10.22.760059
Chao Ciu-Gwok Guo¹
荷兰奈梅亨，拉德堡德大学医学中心，Donders 脑、认知与行为研究所医学神经科学系；
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Melissa van de Wal²
荷兰奈梅亨，拉德堡德大学医学中心 Amalia 儿童医院儿科；拉德堡德大学医学中心拉德堡德线粒体医学中心；
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Samir el Bouazzati¹
荷兰奈梅亨，拉德堡德大学医学中心，Donders 脑、认知与行为研究所医学神经科学系；
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Noortje M.P. Overwater³
荷兰奈梅亨，拉德堡德大学医学中心，Donders 脑、认知与行为研究所医学神经科学系；
荷兰；海尔德兰谷医院重症医学与研究部，埃德，荷兰；Divis；
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Lianne Remie
1
拉德堡德大学医学中心 Donders 脑、认知与行为研究所医学神经科学系，奈梅亨，荷兰；
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Werner Koopman
4
拉德堡德大学医学中心 Amalia 儿童医院儿科，奈梅亨，荷兰；拉德堡德大学医学中心线粒体医学中心，奈梅亨，荷兰；瓦赫宁根大学人类与动物生理学系，Wagenin；
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Joanes Grandjean
5
拉德堡德大学医学中心 Donders 脑、认知与行为研究所医学神经科学系，奈梅亨，荷兰；拉德堡德大学医学中心放射学与核医学系，奈梅亨，荷兰；
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Judith R Homberg
1
拉德堡德大学医学中心 Donders 脑、认知与行为研究所医学神经科学系，奈梅亨，荷兰；
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摘要
Leigh 综合征（LS）是一种进行性脑病，通常被认为是最常见的先天性线粒体疾病。线粒体呼吸链复合体 I 的突变在 LS 患者中较为常见，且存在一个突变热点。
呼吸链复合体 I 的 NDUFS4 亚基编码基因中已发现相关突变。莱氏综合征（LS）的 Ndufs4 基因敲除小鼠（Ndufs4 KO）模型与 LS 患者的表型高度相似，并且在症状出现时表现出与患者相似的脑部病变。据推测，脑功能连接异常可能早于症状出现，但这一推测尚未得到证实。因此，本研究采用在体静息态功能磁共振成像（rs-fMRI），探究 Ndufs4 KO 小鼠在 LS 样症状出现前后脑功能连接的变化进程。鉴于脑部病变可能由脑内活性氧（ROS）增加所致，我们还考察了可调节 ROS 水平的小分子 KH176 对脑功能连接的潜在保护作用。rs-fMRI 结果显示，从疾病无症状期（中期）到有症状期（晚期），Ndufs4 KO 小鼠的梨状皮层、运动皮层、桶状皮层、视觉皮层、听觉皮层、前额叶皮层、背侧纹状体、腹侧纹状体和杏仁核的功能连接均有所增强。KH176 对小鼠功能连接的变化没有影响。总之，结果表明，Ndufs4 KO 小鼠在疾病无症状阶段已存在功能连接异常，且 KH176 治疗不会改变这些连接变化。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金信息声明
Stichting Zeldzame Ziekten Fonds
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文已……
依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 10 月 24 日。
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静息态 fMRI 可在 Leigh 综合征 Ndufs4 基因敲除小鼠模型疾病症状出现前，检测到病理性脑功能连接
Chao Ciu-Gwok Guo、Melissa van de Wal、Samir el Bouazzati、Noortje M.P. Overwater、Lianne Remie、Werner Koopman、Joanes Grandjean、Judith R Homberg
bioRxiv
2026.10.22.760059；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.760059
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静息态 fMRI 可在 Leigh 综合征 Ndufs4 基因敲除小鼠模型疾病症状出现前，检测到病理性脑功能连接
Chao Ciu-Gwok Guo、Melissa van de Wal、Samir el Bouazzati、Noortje M.P. Overwater、Lianne Remie、Werner Koopman、Joanes Grandjean、Judith R Homberg
bioRxiv
2026.10.22.760059；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.22.760059
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关键词：Leigh综合征 · Ndufs4基因敲除小鼠 · 静息态功能磁共振成像 · 脑功能连接 · 线粒体复合体I
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.760059v1?rss=1