仅基于序列的抗原背景改进抗体高变区建模

内容形式：摘要译文

抗体的互补决定区（CDR）决定其抗原特异性，因此，CDR 设计应以靶抗原为条件。大多数已发表的方法依赖于抗原的三维（3D）结构，而这类结构通常难以通过实验获得。相比之下，仅基于序列的模型无需这一条件，但其训练通常未将抗原背景纳入抗体数据；仅接触抗原序列并不必然意味着模型学会了潜在的相互作用决定因素。在此，我们提出 LangAAI，这是一种仅以抗体和抗原的一级序列为条件的掩码语言模型，因此无需 3D 结构、对接构象或表位注释。为评估模型是否真正受到抗原条件的影响，我们将匹配抗原替换为不结合的诱饵抗原。抗原非依赖型模型对这一替换基本不敏感，而 LangAAI 的序列恢复率则显著下降，且这种下降集中出现在高变性 CDR3 环区。在各项基准测试中，与现有抗体语言模型相比，LangAAI 提高了氨基酸恢复率；按照各自的评估方案进行测试时，其表现与基于结构的方法相当；在依据亲和力对实验测得的变体进行排序时，其表现也可媲美使用主链坐标的逆折叠模型。总体而言，这些结果表明，LangAAI 是一种独立于结构、具备抗原感知能力的抗体优化方法，可用于优先筛选缺乏已解析抗原—抗体复合物结构的靶标候选变体。

关键词：抗体高变区建模 · 互补决定区 · 抗原条件生成 · 蛋白质语言模型 · 抗体优化

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.19.760314v1?rss=1