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内容形式：摘要译文
双相情感障碍（BD）是一种致残性神经精神障碍，其特征为反复出现情绪波动、认知与功能受损，以及自杀风险升高。全基因组关联研究（GWAS）反复发现，编码神经元支架蛋白锚蛋白-G的基因 ANK3 是 BD 的风险位点。锚蛋白-G可与 GABAA 受体相关蛋白（GABARAP）直接相互作用，从而稳定抑制性突触，这为 ANK3 变异与 BD 中观察到的 GABA 能功能障碍之间提供了潜在的机制联系。此前，我们在一个 BD 家系中发现了 ANK3 p.W1989R 变异，并证实该变异会破坏锚蛋白-G与 GABARAP 的相互作用，导致小鼠抑制性信号传导缺陷。在本研究中，我们考察了该变异对人诱导多能干细胞（hiPSC）来源神经元的影响；这些神经元取自一名携带杂合 ANK3 p.W1989R 变异的患者。通过 CRISPR 技术校正该变异后，患者来源的谷氨酸能和 GABA 能神经元上的抑制性突触密度均有所增加。空间转录组学与钙成像的整合分析发现，基因表达和钙动态存在细胞类型依赖性变化。携带 ANK3 p.W1989R 变异的生长抑素（SST）阳性中间神经元表现出钙动态改变和 SST 表达降低。为确定该变异是否会影响 SST 中间神经元对皮层环路的抑制作用，我们对杂合 Ank3 p.W1989R 小鼠的前额叶皮层 SST 中间神经元进行了选择性刺激，并记录皮层锥体神经元中光诱发的抑制性突触后电流（oIPSC）。变异小鼠中，SST 中间神经元介导的 oIPSC 峰值振幅、电荷转移量和衰减时间均有所降低，而……
成对脉冲比。这些研究结果结合人类和小鼠模型，揭示了锚蛋白-G 在 SST 中间神经元介导的抑制性信号传导中的新作用，并表明抑制性连接改变及 SST 中间神经元功能异常与 ANK3 p.W1989R 变异相关。本研究从机制层面阐明，锚蛋白-G 依赖性突触功能受损可能如何导致与 BD 相关的抑制性信号传导缺陷。
关键词：ANK3变异 · 双相情感障碍 · 生长抑素中间神经元 · 抑制性突触 · 人诱导多能干细胞 · 钙动态
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.760718v1?rss=1