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内容形式：摘要译文
认知能力随年龄增长而下降通常被视为不可避免的过程，但老年动物的功能变化轨迹存在显著差异：尽管生理机能衰退，许多动物仍能保持认知完整性。这种韧性的生物学基础仍知之甚少，部分原因在于行为测试范式缺乏敏感性。我们利用自动化家笼平台和海马 RNA 测序，将行为表型分析与转录组分析相结合，以区分与认知表现相关、而非与实际年龄相关的分子程序。通过分析来自 129 项标准化研究的 906 只 C57BL/6 小鼠的行为数据，结合基于轨迹的建模、方差分解相关分析以及稳定性驱动的基因优先级排序，我们鉴定出一种与年龄无关、与认知状态相关的转录特征（271 个基因）。认知能力得以保留与纤毛结构和运动、神经突组织以及突触结构相关基因的较高表达有关，而认知受损则与神经免疫和代谢应激程序相关。在控制年龄后，一个由 38 个基因构成的纤毛结构模块评分仍与认知韧性相关（偏 rho = -0.81），且在逐一剔除重抽样分析中效果一致。由于构成该模块的基因是依据同一结果选出的，因此模块层面的效应量并非无偏估计；采用重新执行完整筛选流程的零假设进行重新校准后，得到经验 p 值为 0.026。这种差异出现在遗传背景相同的小鼠之间，表明个体差异背后存在非遗传性的、离散的海马分子特征。依据 Allen 脑细胞图谱进行的细胞类型归属分析显示，该模块主要定位于室管膜细胞，其中 38 个基因里有 27 个具有室管膜细胞特异性。
（室管膜细胞中的中位检测率为90.2%，而在CA1谷氨酸能神经元中为1.1%），此外还有3个基因（Dnah9、Dnai4和Kif9）在CA1中也被检测到。该关联并非由室管膜组织含量所致：模块评分与Foxj1表达无关（rho = -0.016），且在校正室管膜和脉络丛标志物基因集后，偏相关性仍未发生变化，这表明该模块反映的是纤毛程序的表达强度，而非每个样本中所含室管膜细胞的数量。这些发现支持一种概念上的转变：认知轨迹似乎更多地由内在的分子设定点所塑造，而非由时间年龄决定；在脑脊液界面表达运动性纤毛程序，可能是韧性的候选相关因素，而携带该程序的细胞数量则未必是关键。该方法为解析衰老过程中的功能异质性，并确定可用于在整个生命周期内开展基于假设的韧性检验的通路，提供了一种具有普适性的策略。
关键词：认知韧性 · 衰老异质性 · 海马转录组 · 纤毛基因程序 · 小鼠认知行为 · 神经免疫
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.23.761367v1?rss=1