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骨细胞（OCy）通过将机械信号转导为合成代谢信号来协调骨重塑，其主要机制是抑制硬化蛋白和 RANKL。在乳腺癌（BCa）骨转移中，机械负荷无法恢复骨量流失，提示肿瘤可能导致骨细胞机械感知功能障碍。本研究探讨了乳腺癌分子亚型的异质性及放疗等一线治疗如何影响骨细胞的机械生物学特性。我们采用三维矿化支架与强制灌流生物反应器相结合，建立了具有生理相关性的成熟树突状骨细胞模型。在优化灌流参数后，将成熟的三维骨细胞暴露于乳腺癌细胞的条件培养基（CM）中；这些细胞分别为雌激素受体阳性（ER+；ZR-75-1）或三阴性（TN；MDA-MB-231）乳腺癌细胞，条件培养基在照射后 24 小时收集（0 或 2 Gy）。随后评估骨细胞基因表达（Sost、Tnfsf11、Tnfrsf11b）及肿瘤条件培养基的蛋白质组谱（84 种肿瘤学相关靶标）。分化后的三维 MPC-2 细胞形成相互连接的树突网络，对甲状旁腺激素表现出典型响应，并在流动刺激下显著抑制 Sost 表达。未照射的 ER+ 乳腺癌条件培养基保留了骨细胞典型的机械响应性（流动刺激后 Sost 下调），但 ER+ 细胞接受 2 Gy 照射后，这一响应消失。相比之下，无论是否接受照射，TN 型条件培养基均会削弱流动刺激诱导的 Sost 抑制。蛋白质组分析显示，乳腺癌亚型是决定分泌组组成的主要因素，而 2 Gy 照射则使不同亚型的分泌组发生方向各异的变化。这些发现表明，乳腺癌对骨细胞机械感知的损害具有亚型依赖性；低剂量放疗还会通过分泌组进一步加剧 ER+ 疾病中的机械感知功能丧失，凸显了关键的肿瘤来源靶点。用于恢复骨骼健康。
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骨细胞（OCys）通过将机械信号转导为合成代谢信号来协调骨重塑，其作用主要是抑制硬化蛋白和 RANKL。在乳腺癌（BCa）骨转移中，机械负荷无法恢复丢失的骨量，这表明肿瘤可能导致骨细胞的机械感知功能障碍。本研究探讨了 BCa 分子亚型的异质性以及放射治疗等一线疗法如何影响骨细胞的机械生物学。我们采用一种三维矿化支架，并结合强制灌流生物反应器，建立了一个具有生理相关性的成熟树突状骨细胞模型。在优化灌流参数后，使成熟的三维骨细胞暴露于雌激素受体阳性（ER+；ZR-75-1）或三阴性（TN；MDA-MB-231）BCa 细胞经照射（0 Gy 或 2 Gy）24 小时后产生的条件培养液（CM）中。随后评估骨细胞基因表达（Sost、Tnfsf11、Tnfrsf11b）以及肿瘤 CM 的蛋白质组谱（84 种肿瘤学靶标）。分化后的三维 MPC-2 细胞形成相互连接的树突网络，对甲状旁腺激素表现出典型响应，并在流动刺激下显著抑制 Sost 表达。未经照射的 ER+ BCa 条件培养液保留了骨细胞典型的机械响应性（流动刺激后 Sost 下调），但 ER+ 细胞接受 2 Gy 照射后，这一响应消失。相反，无论是否经过照射，TN 条件培养液均会减弱流动诱导的 Sost 表达抑制。蛋白质组分析显示，BCa 亚型是分泌组组成的主要决定因素，而 2 Gy 照射则诱导了分泌组发生方向不同的变化。
不同亚型之间存在差异。这些发现表明，BCa诱导的OCy机械感知损伤具有亚型依赖性；低剂量辐射还会进一步加剧ER+疾病中由分泌组介导的机械感知丧失，凸显了可用于恢复骨骼健康的关键肿瘤来源靶点。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
经费来源信息
美国国家科学基金会，BMMB-2047187
美国国立卫生研究院，T32AR080630
科罗拉多大学博尔德分校，9866
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
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Anthony M Bierschenk，
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2026.10.22.760275；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.22.760275
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关键词：三维骨细胞模型 · 骨细胞机械转导 · 乳腺癌骨转移 · 肿瘤分泌组 · 放射治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.760275v1?rss=1