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全基因组关联研究（GWAS）已在人类中发现基因组区域与复杂性状之间的数万种关联，但要确定这些关联背后的因果变异仍具有挑战性。统计精细定位技术试图在考虑邻近变异之间由连锁不平衡（LD）所引起的相关性的同时，量化单个变异具有因果性的概率。现有的精细定位方法仅限于考虑单个变异的加性且相互独立的贡献，并且假设因果变异已被纳入分析。在此，我们提出一种新型精细定位方法 happler，该方法除单个变异外，还对变异单倍型（即两个或更多处于顺式的变异所构成的等位基因集合）的效应进行建模。通过识别因果变异的单倍型代理，happler 能够推断其他类型的效应，包括由顺式变异组合驱动的效应，以及未进行基因分型的因果变异所驱动的效应，例如复杂结构变异；在某些情况下，与单个 SNP 相比，这些变异能够被一个或多个单倍型更好地标记。模拟实验表明，happler 能够正确识别因果单倍型效应，而在此类情况下，基于单个变异的传统方法可能产生无法定论的结果。我们利用 Geuvadis 数据集中的 359 名个体，应用 happler 识别出 32 个与基因表达相关的单倍型。在 Genotype-Tissue Expression（GTEx）项目的外部队列中，其中有 5 个单倍型得到了高置信度的精细定位，其后验纳入概率高于任何单个变异。最后，我们利用 AoU 数据集展示了单倍型在标记输入数据集中缺失的罕见因果变异方面的实用价值。
mgymrek{at}health.ucsd.edu
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摘要
全基因组关联研究（GWAS）已在人类基因组区域与复杂性状之间发现了数以万计的关联，但要确定这些关联背后的因果变异仍面临挑战。统计精细定位技术旨在量化单个变异具有因果作用的概率，同时考虑连锁不平衡（LD）导致的邻近变异间相关性。现有精细定位方法仅能分析单个变异的加性且相互独立的贡献，并且假设因果变异已纳入分析。在此，我们介绍一种新型精细定位方法 happler。该方法除分析单个变异外，还对变异单倍型（两个或更多顺式变异的等位基因集合）的效应进行建模。通过识别因果变异的单倍型代理，happler 能够推断其他效应，包括由顺式变异组合以及未分型因果变异驱动的效应，例如复杂结构变异；在某些情况下，与单个 SNP 相比，一个或多个单倍型对这些变异的标记效果更好。模拟实验表明，happler 能够正确识别因果单倍型效应，而在此类情况下，基于单个变异的传统方法可能无法得出明确结论。我们使用 Geuvadis 数据集中的 359 名个体，应用 happler 鉴定出 32 个与基因表达相关的单倍型。其中有 5 个在基因型—组织表达（GTEx）项目的外部队列中得到了可靠的精细定位，其后验纳入概率高于任何单个变异。最后，我们使用 AoU 数据集展示了……
用于标记输入数据集中未包含的罕见因果变异的单倍型。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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本预印本的版权归作者／资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
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发布于 2026 年 10 月 24 日。
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复杂性状变异关联的单倍型精细定位
Arya R Massarat、Michael Lamkin、Tara Mirmira、Utkarsh Jain、Jonathan Margoliash、Yang Li、Melissa Gymrek
bioRxiv
2026.10.19.760226；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.19.760226
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复杂性状变异关联的单倍型精细定位
Arya R Massarat、Michael Lamkin、Tara Mirmira、Utkarsh Jain、Jonathan Margoliash、Yang Li、Melissa Gymrek
bioRxiv
2026.10.19.760226；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.19.760226
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关键词：GWAS精细定位 · 单倍型效应 · 因果变异识别 · 连锁不平衡 · 遗传关联分析
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.19.760226v1?rss=1