VHL错义突变的计算分析与致病性评估|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

VHL抑癌基因突变可通过稳定HIF-1促进肿瘤发生。本研究利用AlphaMissense致病性评分、蛋白质稳定性模拟和分子动力学，探究VHL错义突变的功能影响。AlphaMissense对60–200位残基（包括β结构域和HIF结合结构域）给出了较高的致病性评分，提示这些区域对于VHL发挥抑癌功能至关重要。我们将突变分为两类：一类主要导致蛋白质折叠不稳定，另一类可能破坏VHL与HIF-1的结合。FoldX稳定性模拟显示，两类突变均具有较高的ΔΔG值，其中脯氨酸替换造成了显著的结构应力。结构建模证实，这些突变会破坏二级结构，尤其是β折叠。分子动力学模拟显示，VHL单体在若干区域具有较高的柔性且不稳定；相比之下，VHL–HIF复合物，尤其是HIF结合结构域，稳定性有所增强。突变扫描显示，色氨酸等体积较大的氨基酸替换会导致明显的不稳定。有趣的是，一些预测为结构稳定的突变仍被AlphaMissense判定为致病突变，且已有文献证据支持这一判断；这提示致病性可能源于细微的功能损害，而不仅仅是结构不稳定。这些发现凸显了结合机器学习、结构模拟与实验数据，对VHL突变的致病性进行预测和解读的价值。

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VHL 肿瘤抑制基因发生突变可通过稳定 HIF-1α 促进肿瘤发生。本研究利用 AlphaMissense 致病性评分、蛋白质稳定性模拟和分子动力学，探究 VHL 错义突变的功能影响。AlphaMissense 对第 60–200 位残基给出了较高的致病性评分，其中包括 β 结构域和 HIF 结合结构域，这表明这些区域对于 VHL 的肿瘤抑制功能至关重要。

我们将这些突变分为两组：一组主要导致蛋白质折叠不稳定，另一组则可能破坏 VHL 与 HIF-1α 的结合。FoldX 稳定性模拟显示，两组突变均具有较高的 ΔΔG 值，其中脯氨酸替换会造成显著的结构应力。结构建模证实，这些突变会破坏二级结构，尤其是 β 折叠。

分子动力学模拟显示，VHL 单体在若干区域具有较强的柔性且稳定性较差，而 VHL-HIF 复合物，尤其是 HIF 结合结构域，则表现出更高的稳定性。突变扫描发现，色氨酸等体积较大的氨基酸替换会导致明显的不稳定性。

值得注意的是，一些预测为结构稳定的突变仍被 AlphaMissense 判定为致病性突变，且这一判断也得到文献验证。这表明，致病性可能源于细微的功能损伤，而不仅仅是结构不稳定。这些发现凸显了结合机器学习、结构模拟和实验数据来预测并阐释 VHL 突变致病性的价值。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

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本预印本的作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 10 月 22 日。

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VHL 错义突变的计算分析与致病性评估

Ruchir R，

Edene Levine，

Wilma Roch，

Ana Ciochina

bioRxiv

2026.10.17.759794；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.17.759794

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VHL 错义突变的计算分析与致病性评估

Ruchir R，

Edene Levine，

Wilma Roch，

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2026.10.17.759794；

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关键词：VHL错义突变 · 致病性预测 · 蛋白质稳定性 · 分子动力学模拟 · HIF-1结合

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.17.759794v1?rss=1

来源出处

VHL错义突变的计算分析与致病性评估 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.17.759794v1?rss=1