他莫昔芬与多柔比星协同靶向雌激素受体β突变型p53-p73轴：三阴性乳腺癌中一种可用于治疗的脆弱性

内容形式：摘要译文

目前，针对三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗方案对大多数患者疗效有限，且会造成严重不良反应。已有研究常规使用选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tam）治疗雌激素受体α阳性乳腺癌；由于TNBC不表达Tam的经典靶点雌激素受体α，因此传统上并未考虑将Tam用于TNBC治疗。我们通过遗传学和药理学方法，挑战了这一传统临床观念，并证实Tam与DNA损伤剂多柔比星（Doxo）联用具有协同作用，可通过促进细胞凋亡和铁死亡增加细胞死亡，从而抑制表达突变型p53的TNBC细胞系来源异种移植模型（CDX）和患者来源异种移植模型（PDX）的生长。从机制上看，这些反应依赖于Tam增强的雌激素受体β（ERβ）与突变型p53之间的相互作用；该作用可破坏p73与突变型p53形成的复合物，从而重新激活p73，并引发转录组重编程，最终汇聚于细胞凋亡和铁死亡。这些研究表明，将Tam与Doxo联用并重新用于治疗经分子分层的TNBC，有望成为一种有效且安全的治疗策略。

关键词：三阴性乳腺癌 · 他莫昔芬与多柔比星联合治疗 · 雌激素受体β · 突变型p53-p73轴 · 细胞凋亡与铁死亡

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760572v1?rss=1