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抗微生物药物耐药性（AMR）是全球公共卫生面临的重大威胁，而细菌赖以抵御治疗的抗生素耐药基因（ARGs）则构成其分子基础。ARGs 如何从环境储库进入人类微生物组，并最终进入人类病原体，仍是 AMR 研究中最重要且尚未解决的问题之一。监测工作主要针对那些与已在临床上得到表征的 ARGs 相似的基因。环境储库仍缺乏充分描述，其与人类微生物组之间的传播途径也仅是推断得出，而非直接观察到的。要描述这一储库，需要借助计算方法识别与已知酶相似性很低的 ARGs，同时在实验验证后仍保持准确性，从而支持规模化应用。通过未经加工的发酵食品摄入微生物，为直接观察这类传播途径提供了一个可行的研究场景。在此，我们提出 ARG-PASS v2.0（ARG-prediction by PAirwise Sequence versus Structure v2.0，基于成对序列与结构比较的 ARG 预测方法 2.0），并首先将其应用于印度加尔各答的一个湖泊宏基因组。经在大肠杆菌（Escherichia coli）中表达后，在不同 ARG 类别中测试的 11 个候选基因有 10 个得到功能验证。鉴于其临床相关性，我们随后从 MGnify 和 PLSDB 中预测了 918 个 B1 类金属β-内酰胺酶（MBLs）。其中大多数与已表征的酶存在差异，但分布范围广泛。若干在全球广泛分布的候选基因，其分布与宿主的分布相对应；其中一些仅在与人类相关的生物群系中检出，但大多数的生态分布范围更广。系统发育推断将具有临床相关性的 B1 类 MBLs 定位于海洋多样性之中，并提示海洋可能是其储库。通过与统一人类胃肠道蛋白质目录进行交叉比对，识别出一个在韩国发酵豆酱（大酱）中，以及食用这类食品人群的肠道分离株中，检测到了碳青霉烯酶、一种氨基糖苷核苷酸转移酶（ANT），以及来自索诺拉芽孢杆菌（*Bacillus sonorensis*）和地衣芽孢杆菌（*Bacillus licheniformis*）的 A 类 β-内酰胺酶。总体而言，这些结果表明，尚未描述的抗生素耐药基因（ARG）多样性主要存在于染色体储库中，并可通过定居型宿主和广适型宿主进入人体肠道。一旦进入人体微生物组，若宿主是机会致病菌，治疗效果可能会直接受到影响；若耐药基因转移至临床病原体，治疗效果也可能受到影响。
抗微生物药物耐药性（AMR）是全球公共卫生面临的重大威胁，而细菌赖以抵御治疗的抗生素耐药基因（ARGs）则构成其分子基础。ARGs 如何从环境储库进入人类微生物组，并最终进入人类病原体，仍是 AMR 研究中最重要且尚未解决的问题之一。监测工作主要针对那些与已在临床上得到表征的 ARGs 相似的基因。环境储库仍缺乏充分描述，其与人类微生物组之间的传播途径也仅是推断得出，而非直接观察到的。要描述这一储库，需要借助计算方法识别与已知酶相似性很低的 ARGs，同时在实验验证后仍保持准确性，从而支持规模化应用。通过未经加工的发酵食品摄入微生物，为直接观察这类传播途径提供了一个可行的研究场景。
在此，我们提出 ARG-PASS v2.0（ARG-prediction by PAirwise Sequence versus Structure v2.0，基于成对序列与结构比较的 ARG 预测方法 2.0），并首先将其应用于印度加尔各答的一个湖泊宏基因组。经在大肠杆菌（Escherichia coli）中表达后，在不同 ARG 类别中测试的 11 个候选基因有 10 个得到功能验证。鉴于其临床相关性，我们随后从 MGnify 和 PLSDB 中预测了 918 个 B1 类金属β-内酰胺酶（MBLs）。其中大多数与已表征的酶存在差异，但分布范围广泛。若干在全球广泛分布的候选基因，其分布与宿主的分布相对应；其中一些仅在与人类相关的生物群系中检出，但大多数的生态分布范围更广。系统发育推断将具有临床相关性的 B1 类 MBLs 定位于海洋多样性之中，并提示海洋可能是其储库。通过与统一人类胃肠道蛋白质目录进行交叉比对，识别出一个
碳青霉烯酶、一种氨基糖苷核苷酰转移酶（ANT），以及来自芽孢杆菌属的 A 类 β-内酰胺酶——包括索诺拉芽孢杆菌（Bacillus sonorensis）和地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）中的相关酶——均在韩国发酵豆酱（大酱，doenjang）及食用这类食品人群的肠道分离株中被检出。综合来看，这些结果表明，尚未描述的抗生素耐药基因（ARG）多样性主要储存于染色体中，并可经由定居宿主和广宿主范围宿主进入人体肠道。一旦进入人体微生物组，若宿主是机会致病菌，治疗效果可能会直接受到影响；或者，这些基因转移至临床病原体后，也可能损害治疗效果。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：抗生素耐药基因 · 宏基因组分析 · 耐药基因预测 · 肠道微生物组 · 发酵食品传播
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760772v1?rss=1