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内容形式：摘要译文
体积调节性阴离子通道（VRAC）是由 LRRC8 蛋白（LRRC8A–E）异源聚合形成的肿胀激活型 Cl⁻ 通道。VRAC 通过释放 Cl⁻ 和牛磺酸等有机渗透质介导调节性细胞体积减小。在脑内，牛磺酸既是渗透质，也是一种抑制性神经调质，可作为甘氨酸受体和 GABA_A 受体的激动剂。在本研究中，我们采用 RNAi 和基因修饰小鼠：（i）确定 LRRC8 亚基对肿胀激活型牛磺酸释放的贡献；（ii）检验脑内 VRAC 是否参与全身渗透压调节。在缺失 VRAC 必需亚基 LRRC8A 的星形胶质细胞培养物中，肿胀激活型 [³H]牛磺酸释放减少约 90%。同样，脑内微透析结果显示，全脑 LRRC8A 敲除小鼠（bLRRC8A KO）肿胀激活型牛磺酸释放减少 ≥90%。RNAi 实验进一步证实，LRRC8D 是 VRAC 介导牛磺酸释放的关键决定因素：敲低 Lrrc8d 可使肿胀激活型 [³H]牛磺酸外流减少 >50%。RNA-seq 结果显示，Lrrc8d 在下丘脑中富集；据推测，在低渗条件下，星形胶质细胞释放的牛磺酸可抑制大细胞神经元并抑制精氨酸加压素分泌。因此，我们检验了破坏脑内 VRAC 是否会损害机体从全身低渗应激中恢复的能力。我们对 bLRRC8A KO 小鼠以及通过基因陷阱介导 LRRC8D 耗竭的小鼠进行挑战：在麻醉状态下腹腔注射无菌水（剂量为体重的 7.5%），并随时间监测血清渗透压。出乎意料的是，这两种模型在低渗挑战后的恢复均未受损。总体而言，本研究确定，含 LRRC8A/D 的 VRAC 是脑内肿胀激活型牛磺酸释放的主要通道，但研究结果表明，
该通路对于维持全身性体液-电解质稳态并非必不可少。
关键词：体积调节性阴离子通道 · LRRC8A/LRRC8D · 牛磺酸释放 · 星形胶质细胞 · 渗透压调节
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.19.760193v1?rss=1