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非结构蛋白14（nsp14）是冠状病毒双功能药物靶点，包含一个3′至5′外切核糖核酸酶结构域和一个N7-甲基转移酶结构域。概念验证数据表明，在动物模型中抑制该蛋白可产生有益效果。我们采用微量热泳动和X射线晶体学对全长nsp14进行片段筛选，并通过基于目录的结构–活性关系（SAR-by-catalogue）策略开发类似物，使其亲和力提高了5至8倍。多个骨架与不同结合口袋之间存在显著重叠，增加了基于结构进行优化的难度。通过分析超过1400万条SARS-CoV-2基因组序列中的突变频率，我们鉴定出突变率显著偏高或偏低的nsp14残基，从而确定了最适合用于泛冠状病毒抑制剂设计的位点。结合这些数据与目前公开报道的nsp14上全部19个片段及配体结合区域（其中大多数此前从未被直接比较），我们提出了一套系统的位点命名体系，并按各位点用于未来基于结构的药物开发的潜力进行排序。评估标准包括抑制剂概念验证数据、跨冠状病毒保守性、突变频率、每个位点结合的片段数量，以及受晶体学对称等价分子伪影影响的可能性。该统一且经过排序的结合位点图谱厘清了此前报道的众多nsp14位点中哪些值得优先研究，为未来冠状病毒抗病毒药物开发提供了实用资源。
f.kozielski{at}ucl.ac.uk
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非结构蛋白14（nsp14）是一种冠状病毒双功能药物靶点，同时具有3′至5′外切核糖核酸酶结构域和N7-甲基转移酶结构域。概念验证数据表明，在动物模型中抑制该蛋白可产生有益作用。我们采用微量热泳动和X射线晶体学对全长nsp14进行片段筛选，并通过目录筛选开发出亲和力提高5至8倍的类似物。多个骨架在不同结合口袋之间表现出明显的重叠，增加了基于结构进行优化的难度。通过分析超过1400万条SARS-CoV-2基因组序列中的突变频率，我们鉴定出突变率显著偏高和偏低的nsp14残基，从而确定了最适于设计广谱冠状病毒抑制剂的位点。我们将这些数据与nsp14上所有19个已公开报道的片段及配体结合区域相结合——其中大多数区域此前从未被直接比较过——提出了一套系统的位点命名体系，并根据每个位点未来进行基于结构的开发的潜力对其进行排序。评估标准包括抑制剂概念验证数据、跨冠状病毒的保守性、突变频率、每个位点结合的片段数量，以及受晶体学对称相关分子伪影影响的可能性。这一经过排序、整合统一的结合位点图谱厘清了此前报道的众多nsp14位点中哪些值得优先研究，为未来冠状病毒抗病毒药物开发提供了实用资源。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
MRC中心，
MR/X013995/1
版权
本预印本的版权持有人是♀♀♀♀♀♀
作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议开放获取。
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发布于 2026 年 10 月 22 日
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SARS-CoV-2 nsp14 片段结合图谱的绘制：用于抗病毒药物发现
Xinyue Shi、Qian Wang、Danni Dong、Manming Xu、Fatma Al Busaidi、Matthew W Bowler、Shozeb Haider、Frank Kozielski
bioRxiv
2026.10.21.760455；
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760455
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SARS-CoV-2 nsp14 片段结合图谱的绘制：用于抗病毒药物发现
Xinyue Shi、Qian Wang、Danni Dong、Manming Xu、Fatma Al Busaidi、Matthew W Bowler、Shozeb Haider、Frank Kozielski
bioRxiv
2026.10.21.760455；
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760455
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关键词：SARS-CoV-2 nsp14 · 片段筛选 · 抗病毒药物发现 · 结构基础药物设计 · 冠状病毒保守性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760455v1?rss=1